亮点
– 大型多队列人类研究表明，肠道微生物色氨酸代谢与肥胖中的注意力缺陷有关，确定3-羟基邻氨基苯甲酸 (3-HAA) 与注意力呈正相关，而邻氨基苯甲酸 (AA) 与注意力呈负相关。
– 鸟枪法宏基因组学分析发现，变形菌门和将 AA 转化为色氨酸的微生物功能与注意力呈负相关；减肥手术部分逆转了这些特征。
– 小鼠粪便微生物移植 (FMT) 实验和果蝇行为测试支持因果关系和机制，包括血清素能和多巴胺能通路以及前额叶皮质 (PFC) 的代谢组学/转录组学特征的调节。
背景
认知障碍，包括注意力缺陷，越来越被认为是肥胖的共病。肠道微生物通过微生物代谢物影响宿主代谢、免疫功能和神经系统，这些代谢物可局部和全身作用。色氨酸分解代谢——通过血清素能和犬尿氨酸通路——产生可以调节神经传递和神经炎症的代谢物。尽管对肠道-大脑相互作用的兴趣日益增加，但将肥胖与注意力联系起来的具体微生物群、代谢通路和分子仍不清楚。
研究设计
Castells-Nobau 等人进行了一项综合的人类-临床前研究（Gut. 2025），结合了三个独立人类队列的多组学分析和动物模型的功能验证。
关键人类成分：
- 三个队列分别有 n=156、n=124 和 n=804 名参与者，评估了他们的注意力表现，并使用粪便鸟枪法宏基因组学和靶向血浆色氨酸代谢组学进行了分析。
- 检查了减肥手术后的纵向变化，以评估其对注意力和微生物组组成的影响。
临床前验证包括：
- 三项单独的 FMT 实验，将人类供体微生物组转移到小鼠（饮食诱导的肥胖模型）中，进行行为测试和 PFC 代谢组学和转录组学分析。
- 果蝇黑色素单菌定植实验和饮食操作，以探究因果联系并使用 3-HAA 补充剂进行救援研究。
主要发现
1) 队列间的临床关联
肥胖在各队列中一致与注意力表现下降相关。整合宏基因组学分析指出，在注意力较差的参与者中，变形菌门物种和从 AA 合成色氨酸的微生物功能模块丰富。
2) 血浆代谢组学和机器学习
靶向血浆色氨酸代谢物谱型分析结合机器学习发现 3-羟基邻氨基苯甲酸 (3-HAA) 与注意力呈正相关，尤其是在肥胖个体中；相比之下，AA 呈现逆向关联。这些关系在多变量分析后仍然存在，表明在各队列中信号稳健。
3) 减肥手术效果
减肥手术是一种已知可改变肠道微生物组的减重干预措施，改善了注意力评分，并富集了先前与更好注意力表现相关的微生物物种，这与微生物组介导的机制一致。
4) 小鼠 FMT 和 PFC 代谢组学
饮食诱导的肥胖 (DIO) 小鼠和微生物组耗竭均减少了前额叶皮质 (PFC) 中 3-HAA 和 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA，主要的血清素代谢物) 的浓度。来自高注意力人类供体的微生物组移植恢复了受体小鼠中的这些代谢物。
小鼠 PFC 在 FMT 后的全局代谢谱型分析 (>600 种代谢物) 发现，色氨酸和酪氨酸通路是改变最显著的通路之一，其中 3-HAA 在接受高注意力供体微生物组的小鼠中显著富集。
5) 转录变化
第二次 FMT 实验显示，PFC 中色氨酸和酪氨酸代谢通路在转录水平上一致富集。值得注意的是，参与降解通路的基因——Haao (3-羟基邻氨基苯甲酸双加氧酶) 和 Aox4 (醛氧化酶 4)，这些酶参与 3-HAA 和 5-HIAA 的分解代谢——差异表达，支持局部代谢的变化可能改变神经递质的可用性。
6) 行为可传递性和神经递质系统
第三次 FMT 研究表明，注意力特征（缺陷或保持表现）可以从人类传递给小鼠，同时调节 PFC 中的血清素能和多巴胺能信号传导，将微生物群落与宿主神经传递和行为联系起来。
7) 果蝇实验
在高脂饮食背景下用肠杆菌单菌定植果蝇诱导了类似注意力缺陷的行为。3-HAA 补充剂减轻了这些缺陷，提供了跨物种的功能证据，表明 3-HAA 可能影响注意力相关回路。
机制解释
数据支持一个模型，即特定的肠道微生物调节宿主色氨酸代谢，改变 AA 和下游代谢物（如 3-HAA 和血清素分解产物 5-HIAA）之间的平衡，从而影响中枢神经递质系统——特别是 PFC 中的多巴胺能和血清素能通路——调节注意力。
3-HAA 位于色氨酸分解代谢的犬尿氨酸分支内。它具有多效性：在某些情况下，它可以通过抗氧化和免疫调节作用发挥神经保护作用；在其他情况下，转化为喹啉酸可能促进兴奋性毒性。研究观察到较高的 3-HAA 与更好的注意力相关，补充剂可挽救类似注意力缺陷，这表明在肥胖相关认知功能障碍中，3-HAA 可能在特定条件下发挥有益作用，可能是通过调节 PFC 中的多巴胺能信号传导和血清素周转。
临床意义
这些发现确定了潜在的治疗靶点，以改善肥胖人群的注意力：
- 针对微生物组的干预措施：饮食调整、定向益生菌/合生元、细菌疗法或 FMT 策略，以富集有利于有益色氨酸代谢物的微生物功能。
- 针对代谢物的方法：药理或营养补充剂调节 3-HAA 水平——但由于犬尿氨酸代谢物的复杂生物学特性，需要严格评估安全性和剂量-反应及长期效应。
- 减重干预措施：减肥手术和其他可能改变肠道生态的减重策略可能具有认知和代谢双重益处。
对于临床医生而言，这些数据强调肥胖中的注意力缺陷可能有一个与肠道微生物组相关的可调节生物底物，建议对受影响患者进行注意力筛查和多学科干预。
优势
该研究的优势包括在三个人类队列中的重复性、整合多组学方法以及在三次 FMT 实验和一个果蝇模型中的功能性验证，这些共同加强了因果推断。
局限性和注意事项
重要局限性限制了立即的临床转化：
- 观察性人类数据本身无法证明因果关系；尽管 FMT 和无脊椎动物救援实验支持可传递性，但仍需要人类干预试验。
- 色氨酸代谢的复杂性：3-HAA 具有情境依赖性效应，可转化为下游神经活性化合物。如果不仔细控制，改变这一通路的一个节点可能会产生意外后果（例如，增加喹啉酸）。
- 物种差异：虽然小鼠和果蝇提供了机制见解，但人类大脑代谢、血脑屏障运输和注意力的行为构建更为复杂。
- 微生物组异质性：具体菌株和功能各异；将发现转化为精确的微生物疗法需要菌株水平的表征和安全性评估。
未来方向
关键下一步包括：
- 随机干预试验，通过饮食、益生菌或 FMT 或给予控制的 3-HAA 制剂来操纵微生物组，测试其对人类注意力和神经生物标志物的影响。
- 3-HAA 及相关犬尿氨酸的详细药理学和毒理学研究，以建立安全的剂量范围并监测下游代谢物如喹啉酸。
- 机制研究，阐明外周微生物代谢物如何进入或信号传递到 PFC——通过血脑屏障转运、迷走神经通路、免疫信号或内分泌途径——并定义介导效应的细胞类型和受体。
- 个性化方法，结合宿主基因型、饮食和微生物组特征，预测对基于微生物组或代谢物的疗法的响应者。
结论
Castells-Nobau 等人提供了多层次的有力证据，表明肠道微生物对色氨酸代谢的调节——尤其是 AA 和 3-羟基邻氨基苯甲酸之间的平衡——通过影响前额叶血清素能和多巴胺能系统，将肥胖与注意力缺陷联系起来。尽管转化潜力很高，但在微生物组或代谢物靶向疗法进入临床实践之前，仍需要谨慎的人类干预研究和机制安全性工作。
参考文献
Castells-Nobau A, Fumagalli A, Del Castillo-Izquierdo Á, 等. 肠道微生物调节 3-羟基邻氨基苯甲酸和多巴胺能信号传导影响肥胖中的注意力. Gut. 2025 年 10 月 9 日:gutjnl-2025-336391. doi: 10.1136/gutjnl-2025-336391.
资金和试验注册
请参阅原始出版物以获取完整的资金披露和伦理批准声明。观察队列未报告 clinicaltrials.gov 注册号；任何由此产生的干预研究将需要正式注册。
