亮点
– PERMET随机、双盲试验（n=202）测试了二甲双胍是否能改善无糖尿病的下肢PAD患者的6分钟步行距离；结果显示6个月内没有益处。
– 主要结局：调整后的组间6分钟步行距离差异为1.1米（95% CI, -16.3至18.6米；P = .90），远低于最小临床重要差异（8–20米）。
– 次要结局，包括跑步机步行时间、患者报告的步行评分和肱动脉血流介导的扩张，均未显示显著差异。二甲双胍组的胃肠道不良事件更常见。
背景和疾病负担
下肢外周动脉疾病（PAD）是一种常见的、进展性的动脉粥样硬化性疾病，可减少腿部的血流量，是老年人运动性腿痛（间歇性跛行）、功能限制和残疾的主要原因。PAD具有较高的发病率，并增加心血管事件和死亡的风险，对生活质量和活动能力产生负面影响。因此，能够安全地改善步行表现的干预措施对于患者和临床医生来说是非常重要的结果；然而，除了运动训练和某些药物治疗外，有效的、广泛可及的疗法仍然有限。
测试二甲双胍的理由
二甲双胍是一种广泛可用、价格低廉的抗高血糖药物，具有多效性作用，超出血糖控制范围。机制数据表明，二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），减少氧化应激，并可以增强内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性——这些途径可能合理地改善PAD中的骨骼肌灌注、线粒体功能或内皮功能。鉴于这些特性以及观察到的信号表明二甲双胍可能带来心血管益处，研究者设计了PERMET试验，以评估二甲双胍是否能改善无糖尿病的PAD患者的步行表现。
研究设计
PERMET试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在美国四个中心进行。符合条件的受试者包括50岁及以上客观诊断为下肢PAD且无糖尿病的成年人。入组时间为2017年5月23日至2025年2月17日。受试者被随机分配接受二甲双胍或匹配的安慰剂治疗6个月。目标入组人数为212人；由于资金限制，试验最终随机分配了202名受试者（97人分配到二甲双胍组，105人分配到安慰剂组）。最终随访于2025年8月19日结束。
干预措施和终点
受试者接受二甲双胍或安慰剂治疗6个月。主要终点是6个月时6分钟步行距离的变化——这是一个经过验证的、以患者为中心的步行耐力测量指标，最小临床重要差异（MCID）通常描述为约8–20米，具体取决于临床背景。
关键次要终点包括最大跑步机步行时间、无痛跑步机步行时间、患者报告的步行障碍问卷（距离和速度评分）、SF-36身体功能评分和肱动脉血流介导的扩张（FMD）作为内皮功能的生理测量指标。分析调整了研究地点和每个结局的基线值。
主要发现
人群：在202名随机分配的受试者中（平均[SD]年龄69.6 [8.4]岁；女性占28%；黑人占39%），179人（89%）完成了6个月的随访。
主要结局：在6个月时，二甲双胍组与安慰剂组之间的6分钟步行距离没有有意义或统计学上的显著差异。各组的平均6分钟步行距离分别为：
- 二甲双胍组：从358.6米降至353.2米（组内变化-5.4米）
- 安慰剂组：从359.8米降至354.5米（组内变化-5.3米）
调整后的组间差异为1.1米（95% CI, -16.3至18.6米；P = .90），表明与安慰剂相比，二甲双胍未能改善步行耐力。95%置信区间跨越零点并包括预设MCID范围内的值；因此，试验无法证明具有临床重要意义的益处，也不能完全排除CI上限内的适度益处。
次要结局
与安慰剂相比，二甲双胍在任何次要功能或生理结局方面均未显示出显著改善。这包括最大跑步机步行时间、无痛跑步机步行时间、步行障碍问卷距离和速度评分、SF-36身体功能评分和肱动脉血流介导的扩张。这些终点的组间差异较小且不具统计学意义。
不良事件和安全性
最常见的严重不良事件是心血管事件（二甲双胍组3.1% vs 安慰剂组1.9%）。非严重不良事件在二甲双胍组更为常见；最常见的不良事件是胃肠道不适（消化不良/胃部不适：64.9%二甲双胍组 vs 40.6%安慰剂组）和头痛（37.2%二甲双胍组 vs 49.5%安慰剂组）。总体安全性与已知的二甲双胍相关不良反应一致，尤其是胃肠道不耐受。未报告新的安全性信号。
解释和临床意义
在无糖尿病的PAD成人患者中，6个月的二甲双胍治疗未能改善6分钟步行距离或次要步行表现和内皮功能测量指标。这些发现不支持常规使用二甲双胍来提高无糖尿病PAD患者的步行功能。
从临床角度来看，该试验提供了高质量的随机证据，解决了一个重要转化问题：一种已知的代谢药物是否可以通过合理的血管和线粒体机制重新用于改善PAD的功能能力。PERMET的阴性结果表明，单独使用二甲双胍6个月在此类人群中不太可能带来有意义的症状改善。
研究的优势
- 多中心随机、双盲、安慰剂对照设计，增强了内部有效性。
- 使用以患者为中心的、经过验证的主要终点（6分钟步行距离）和一系列次要结局，涵盖性能测量、患者报告的功能和生理内皮评估。
- 参与者群体多样化，近40%为黑人，提高了与其他试验相比的代表性。
局限性和考虑因素
- 样本量：入组人数为202人，计划为212人（95%的目标），因资金限制。主要结果的95% CI（-16.3至18.6米）包括MCID范围内的潜在益处和危害，因此不能完全排除适度益处。
- 持续时间和剂量：干预期为6个月。可能更长时间的治疗、不同的剂量策略或替代制剂会产生不同的结果；本试验未涉及长期效果。
- 人群：试验招募的是无糖尿病患者。二甲双胍的效果可能在糖尿病患者或胰岛素抵抗明显的人群中不同；PERMET的结果不应直接推广到这些亚组，除非有直接证据。
- 依从性和耐受性：胃肠道副作用较为常见，可能影响依从性或活动水平；然而，试验是盲法进行的，不良事件在严重程度上保持平衡。
- 机制终点：尽管测量了肱动脉FMD，但试验未包括更详细的骨骼肌灌注或线粒体功能检测，这些检测可以帮助阐明机制。
专家评论和背景
外周动脉疾病的管理重点在于缓解症状和改善功能；监督下的运动疗法和必要时的血管重建仍然是改善步行表现的主要手段。能够可靠地改善步行距离的药物选择有限。考虑到机制上的合理性及其在许多人群中的安全性，重新利用二甲双胍的想法颇具吸引力，但PERMET表明，这种做法在6个月内并不能改善无糖尿病PAD患者的步行距离。
研究人员和临床医生应在持续努力识别针对肌肉代谢、线粒体功能、微血管灌注和炎症的治疗方法的背景下解读这些结果。未来的方向可能包括测试组合方法（如药物治疗加监督运动）、在预指定的代谢亚组（胰岛素抵抗与胰岛素敏感）中测试候选药物，或评估长期结果。使用骨骼肌活检、近红外光谱或高级灌注成像的机制研究可以帮助确定二甲双胍是否在整体步行测量中未捕捉到的组织水平上产生了细微变化。
结论
PERMET随机临床试验发现，二甲双胍在6个月内未能改善无糖尿病的下肢PAD患者的6分钟步行距离或次要功能和生理结局。鉴于这些结果和观察到的胃肠道耐受性问题，不支持常规超说明书使用二甲双胍来改善无糖尿病PAD患者的步行表现。未来的研究应集中于替代药物靶点、与运动疗法的组合策略以及机制研究，以解决PAD中的持续活动能力限制。
资助和试验注册
试验的资助详情见主要出版物。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT03054519。
参考文献
1. McDermott MM, Domanchuk KJ, Tian L, 等. 二甲双胍改善下肢外周动脉疾病患者的步行表现：PERMET随机临床试验。JAMA. 2025年11月8日。doi:10.1001/jama.2025.21358. PMID: 41205146。
2. Rena G, Hardie DG, Pearson ER. 二甲双胍的作用机制。Diabetologia. 2017;60(9):1577-1585. doi:10.1007/s00125-017-4342-z。
3. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, 等. 2010年和2015年全球外周动脉疾病患病率和危险因素的比较。Lancet Glob Health. 2013;382:1329–1340。 （PAD的流行病学和全球负担参考文献）
注
本文总结并解读了PERMET试验结果，供临床医生和政策制定者参考。临床医生在考虑PAD患者的管理策略时，应参考完整的试验报告和当前的临床指南。
缩略图AI图像提示
一个明亮的门诊血管诊所的临床场景：一位65-80岁的老年人沿着走廊行走，而一名临床医生用秒表计时；前景中，一个半透明的二甲双胍药瓶和一张显示步行距离结果的图表；中性、医疗色彩调色板，写实风格，高细节。
