亮点
- MAR001，一种新型的ANGPTL4抑制性抗体，在早期临床试验中安全地将甘油三酯和残余胆固醇降低了约50%。
- 人类基因功能丧失分析显示，对肠系膜淋巴结结构或全身炎症没有不良影响，缓解了先前动物模型的安全性担忧。
- 1期和1b/2a期研究显示，健康成人和代谢受损成人中耐受性良好，支持进一步的治疗开发。
研究背景与疾病负担
血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）是甘油三酯代谢的关键调节因子，作为降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的有前途的治疗靶点，超越了传统的降脂策略。高水平的甘油三酯和残余胆固醇是ASCVD的已知贡献者，但其管理仍不理想，特别是在患有代谢功能障碍（如2型糖尿病和腹部肥胖）的患者中。
人类ANGPTL4的功能丧失变异与血浆甘油三酯降低、残余胆固醇减少和2型糖尿病及ASCVD风险降低相关，且无明显不良反应。这些遗传发现与在高饱和脂肪饮食喂养的ANGPTL4敲除小鼠中观察到的不良表型形成对比——肠系膜淋巴结中的脂质积累、全身炎症和生存率下降——引发了安全性担忧，延迟了药物开发。
MAR001是一种人源化单克隆抗体，旨在抑制ANGPTL4。临床前特征表明其有效性和可接受的安全性。目前的研究重点是对临床安全性和有效性的严格评估，以及对携带ANGPTL4功能丧失等位基因的人类肠系膜淋巴结结构的首次评估，解决了关键的转化障碍。
研究设计
MAR001在两个早期临床试验中进行了研究：
1. 首次人体、随机、安慰剂对照、单剂量递增1期研究，包括三个部分：
– 第1A部分招募了18-65岁的健康成年人，BMI 18-30 kg/m²，体重≥50公斤。
– 第1B部分包括BMI 30-40 kg/m²且体重≥70公斤的健康成年人。
– 第1C部分招募了空腹甘油三酯升高（200-500 mg/dL）且体重≥59公斤的个体。
参与者接受单次皮下注射MAR001（剂量从15 mg到450 mg）或安慰剂，随访至给药后141天，监测安全性、耐受性和药代动力学。
2. 在澳大利亚两个地点进行的1b/2a期随机、双盲、安慰剂对照、多剂量试验，针对代谢功能障碍的成人。
– 入选标准包括高甘油三酯血症（≥151 mg/dL且≤496 mg/dL）、2型糖尿病史或通过HOMA-IR >2.2测量的胰岛素抵抗，以及由腰围阈值定义的腹部肥胖。
– 参与者接受皮下注射MAR001（剂量为150 mg、300 mg或450 mg）或安慰剂，监测治疗期间和12周安全随访期间的安全性和有效性。
主要终点集中在MAR001的安全性和耐受性，同时探索性评估脂质参数的变化。
主要发现
对携带胚系ANGPTL4功能丧失变异的人类的基因分析显示，没有肠系膜淋巴结变化或全身炎症的证据，相对于先前的小鼠数据提供了转化上的保证。
在首次人体单剂量试验中，共有56名参与者在三个不同剂量和BMI范围的队列中被招募。MAR001在所有剂量水平上均表现出良好的安全性和耐受性，最高剂量为450 mg，未出现与治疗相关的严重不良事件或全身炎症生物标志物升高。
1b/2a期多剂量试验包括55名被随机分配到安慰剂或MAR001（150 mg、300 mg或450 mg）的参与者。安全性特征与单剂量试验结果一致，未出现显著的不良事件或MRI检测到的肠系膜淋巴结大小或炎症变化。
重要的是，450 mg剂量的MAR001在第12周时产生了显著的降脂效果，甘油三酯的安慰剂调整平均降低率为52.7%（90% CI：-77.0至-28.3），残余胆固醇降低率为52.5%（90% CI：-76.1至-28.9），显示出快速而持久的有效性。
这些脂质降低效果超过了其他药物通常的甘油三酯降低反应，提示与ANGPTL4抑制相关的强效机制。
专家评论
ANGPTL4抑制代表了一种解决与富含甘油三酯的脂蛋白相关的残余心血管风险的有前途的方法。这一初步临床证据支持MAR001作为一种耐受性和有效性良好的药物，能够在高代谢风险人群中实现稳健的降脂效果。
全面的安全性评估，包括通过MRI分析肠系膜淋巴结形态和人类基因数据，解决了先前阻碍ANGPTL4抑制剂开发的临床前担忧。此外，缺乏全身炎症信号增强了将这些发现转化为更广泛临床人群的信心。
局限性包括相对较小的样本量和较短的总体随访时间。未来试验应扩大参与者多样性并进行更长期的评估，以确认持续有效性和罕见不良事件的检测。
生物学上，ANGPTL4调节脂蛋白脂肪酶活性，调控富含甘油三酯的脂蛋白的水解。MAR001的选择性阻断恢复了脂解功能，从而减少了循环中的甘油三酯和致动脉粥样硬化的残余物，与观察到的临床脂质变化一致。
结论
新型ANGPTL4抑制性抗体MAR001的临床开发在早期试验中展示了良好的安全性和有效性。通过显著降低甘油三酯和残余胆固醇而没有观察到全身炎症或淋巴结毒性，MAR001为减轻代谢功能障碍患者的ASCVD风险提供了一种潜在的变革性方法。
这些有希望的发现值得推进到更大规模、更长期的研究中，以验证心血管结局并进一步确立MAR001在传统疗法之外的脂质管理中的作用。
参考文献
1. Cummings BB, 等. 一种新型ANGPTL4抑制性抗体用于脂质降低的安全性和有效性：1期和1b/2a期临床研究的结果。Lancet. 2025年5月31日；405(10493):1923-1934.
2. Watts GF, 等. 管理甘油三酯和残余胆固醇升高的患者中残余心血管风险。J Clin Lipidol. 2021;15(3):350-361.
3. Dewey FE, 等. 针对罕见变异的基于基因的关联测试：应用到高脂血症。Circulation. 2020;141(15):1234-1243.
4. Gaudet D, 等. ANGPTL3抑制、糖尿病和脂质代谢：对ASCVD的意义。J Am Coll Cardiol. 2020;75(16):1789-1794.
5. Ridker PM, 等. 降脂和炎症：心血管风险管理的演变。Nat Rev Cardiol. 2022;19(6):345-359.
