亮点
- 口服拉米夫定是一种廉价的炎性小体抑制剂，显著改善了中心性糖尿病黄斑水肿（CI-DME）患者的视力。
- 与玻璃体内注射贝伐单抗和雷珠单抗相比，拉米夫定显示出更好的视力改善效果，其疗效与阿柏西普相当。
- 该治疗耐受性良好，与安慰剂组相比，在不良事件或视网膜厚度方面没有显著差异。
研究背景和疾病负担
糖尿病黄斑水肿（DME）是全球糖尿病视网膜病变患者视力丧失的主要原因之一，影响数百万人，并构成重大的公共卫生挑战。标准治疗主要涉及反复的玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物，如贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普。虽然这些治疗有效，但它们昂贵、侵入性强，并且伴有注射相关的并发症，包括感染、出血和患者不适。此外，许多资源有限的地区难以获得这些治疗。
越来越多的证据表明，炎性小体激活在DME的发病机制中起着重要作用，导致视网膜炎症和血管通透性增加。拉米夫定是一种广泛用于HIV和乙型肝炎的口服核苷逆转录酶抑制剂，对炎性小体具有抑制作用。重新利用拉米夫定提供了一种有趣、低成本的口服治疗策略，可能通过调节DME中的潜在炎症来改善临床结果。
研究设计
这项随机双盲安慰剂对照临床试验（巴西临床试验注册号RBR-87b6r5s）招募了24名成年患者，其中一只或两只眼睛受到中心性糖尿病黄斑水肿的影响，最佳矫正视力（BCVA）低于69个字母。参与者被随机分为两组：10人（16只眼）接受每日两次150毫克的口服拉米夫定，14人（21只眼）接受安慰剂，疗程均为8周。
第4周时，所有参与者均接受了1.25毫克的贝伐单抗玻璃体内注射作为辅助治疗。主要终点指标是从基线到第4周和第8周的BCVA平均变化。次要终点包括光学相干断层扫描（OCT）测量的视网膜厚度变化和安全性概况。该试验还纳入了从DRCR.net Protocol T数据集中衍生的合成对照，以基准化拉米夫定与已建立的抗VEGF治疗的疗效。
关键发现
在第4周，即贝伐单抗注射前，接受拉米夫定治疗的患者表现出显著的BCVA平均改善9.8个字母，而安慰剂组的平均下降为1.8个字母（p < 0.001）。这一早期视觉增益表明，口服拉米夫定对DME具有直接的治疗效果，独立于抗VEGF干预。
在第4周进行贝伐单抗注射后，第8周的结果显示进一步的视觉改善。拉米夫定加贝伐单抗组的BCVA平均增加了16.9个字母，而安慰剂加贝伐单抗组的平均增加了5.3个字母（p < 0.001）。这些结果强调了拉米夫定增强或可能与玻璃体内抗VEGF治疗协同作用的潜力。
使用合成对照的比较分析表明，拉米夫定与单独使用贝伐单抗或雷珠单抗相比，BCVA改善显著更大（p < 0.05）。值得注意的是，拉米夫定的疗效在统计学上与阿柏西普相当（p = 0.5），后者是一种常用于DME的更有效且更昂贵的抗VEGF药物。
重要的是，在任何时间点，拉米夫定组和安慰剂组之间在视网膜厚度减少方面没有显著差异，这表明功能性的视觉增益可能通过水肿消退以外的机制发生。安全性评估未发现不良事件方面的显著差异，支持了口服拉米夫定在此类患者群体中的耐受性。
专家评论
这项试验提供了令人信服的证据，支持口服拉米夫定作为中心性DME当前侵入性抗VEGF治疗的新辅助或替代疗法。在玻璃体内注射前观察到的拉米夫定快速BCVA改善支持其通过抑制炎性小体减轻DME病理过程中的炎症成分。
鉴于口服拉米夫定的成本较低且给药方便，其与阿柏西普相当的疗效尤为显著，这可能大大改善全球范围内的可及性，特别是在资源有限的地区。然而，视网膜厚度变化不显著的问题引发了关于精确的结构效应与功能效应的问题，需要进一步的机制研究。
尽管样本量较小且随访时间较短（8周），这些初步数据为更大规模、更长期的研究开辟了重要的途径，以确定最佳剂量、持久性和潜在的联合治疗方案。未来的试验还应探讨拉米夫定在不同糖尿病人群中的作用，并评估现实世界中的相对成本效益。
结论
佩雷拉等人的随机双盲安慰剂对照试验表明，口服拉米夫定显著改善了中心性糖尿病黄斑水肿患者的视力，其疗效超过某些传统的抗VEGF药物，并与阿柏西普相当。鉴于其口服制剂、良好的安全性以及经济实惠，拉米夫定代表了DME管理中的有希望的治疗创新。
这些发现验证了炎性小体抑制作为可行的治疗靶点，并可能改变临床范式，将口服抗炎药物整合到DME治疗算法中。然而，仍需进一步研究以确认长期益处并优化临床实施。
参考文献
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