亮点
这项早期临床试验评估了DEP-SN38（一种基于聚赖氨酸的SN38树状聚合物-纳米颗粒缀合物，SN38是伊立替康的活性代谢物）在成人晚期实体瘤中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。研究确定了推荐剂量为12.5 mg/m²，严重胃肠道毒性的发生率较低，中性粒细胞减少症为主要的剂量限制性毒性。值得注意的是，在每两周一次的治疗方案中，无论是单药治疗还是联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FU/LV）治疗，铂类耐药卵巢癌和结直肠癌患者中观察到了客观反应。
研究背景与疾病负担
晚期实体瘤常常因获得性耐药、先前的重度预处理以及平衡疗效和耐受性的有限选择而带来治疗挑战。伊立替康是一种用于多种实体瘤（如结直肠癌和卵巢癌）的拓扑异构酶I抑制剂，其抗肿瘤效果依赖于转化为活性代谢物SN38。然而，SN38的临床应用受到溶解度差、系统性毒性（尤其是严重的中性粒细胞减少症和胃肠道副作用）以及肿瘤靶向性不佳的限制。
树状聚合物-纳米颗粒（DEP）递送系统使用基于聚赖氨酸的纳米载体，可以缀合并溶解疏水性药物如SN38，旨在增强肿瘤选择性递送，减少系统暴露，并改善治疗指数。这一平台有望优化伊立替康的疗效，同时减轻其剂量限制性毒性，解决重度预处理晚期癌症管理中的重大未满足需求。
研究设计
这是一项多中心、开放标签的早期临床试验（ClinicalTrials.gov ISRCTN99654100），共招募了114名对标准疗法耐药的晚期实体瘤患者。每位患者的中位既往系统治疗次数为4次，强调了这是一个重度预处理的人群。
患者接受静脉注射DEP-SN38，通过三种给药方案进行治疗：每3周一次单药治疗（Q3W）、每2周一次单药治疗（Q2W）和每2周一次联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙（FU/LV）治疗。剂量递增探索了SN38等效剂量从8到15 mg/m²，以确定推荐剂量。
主要终点是安全性和耐受性，评估治疗相关不良事件（TRAEs）和剂量限制性毒性（DLTs）。次要终点包括药代动力学特征、根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。
关键发现
安全性和耐受性：在所有方案中，推荐的DEP-SN38剂量为12.5 mg/m²。大多数与DEP-SN38相关的TRAEs为轻度或中度（89.7%）。中性粒细胞减少症是主要的剂量限制性毒性，也是最常见的3/4级TRAE，占严重事件的48%。重要的是，严重的胃肠道毒性如3级腹泻和呕吐很少见，分别发生在不到1%的患者中，恶心也不常见（1.8%）。值得注意的是，与伊立替康常见的胆碱能症状未见，表明耐受性有所改善。
药代动力学：纳米颗粒平台显示了与给药间隔一致的系统暴露，支持所探索的给药方案。数据显示优化的药代动力学有利于肿瘤递送，同时减少系统毒性，尽管详细的药代动力学参数有待进一步发表。
初步疗效：客观缓解率因方案而异：Q3W单药治疗为1.8%，Q2W单药治疗为21.4%（其中铂类耐药卵巢癌[PROC]为42.9%），Q2W联合FU/LV治疗为12.5%（其中结直肠癌[CRC]为14.3%）。疾病控制率显著：Q3W为56.4%，Q2W单药治疗为71.4%，联合治疗为81.3%。
中位无进展生存期（所有治疗组）分别为：Q3W为2.1个月，Q2W单药治疗为6.0个月，Q2W联合治疗为4.2个月。达到PFS ≥6个月的患者包括7名PROC患者（其中3名超过12个月），12名CRC患者（其中4名在联合治疗组超过12个月），1名胰腺癌患者（10.2个月），1名非小细胞肺癌患者（8.4个月）和2名乳腺癌患者（分别为16.6个月和6个月）。
这种在多种肿瘤类型中的活性，尤其是在化疗耐药环境中，突显了DEP-SN38在解决难治性疾病方面的潜力。
专家评论
DEP-SN38的创新树状聚合物-纳米颗粒缀合物代表了拓扑异构酶I抑制剂递送的有希望的进展，在晚期实体瘤中表现出良好的治疗窗口。严重的胃肠道毒性的减轻和胆碱能综合征的缺失标志着与传统伊立替康方案相比的重大改进。
良好的安全性，加上在重度预处理和耐药人群中的令人鼓舞的反应，支持进一步的临床开发。在铂类耐药卵巢癌中观察到的较高反应率尤其值得关注，这是迫切需要有效选择的领域。
局限性包括早期、非随机的研究设计和异质的肿瘤类型，这些都妨碍了得出确切的疗效结论。需要更大规模的随机试验来确认这些发现，并阐明最佳组合和肿瘤特异性适应症。
从机制上讲，树状聚合物缀合可能通过增强渗透性和保留效应提高肿瘤摄取，以及改善控制的SN38释放，减少脱靶毒性。这些药理学优势与观察到的临床耐受性相符。
结论
DEP-SN38树状聚合物-纳米颗粒平台展示了良好的耐受性安全性，严重胃肠道不良事件显著减少，并在重度预处理的实体瘤患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。其在铂类耐药卵巢癌和结直肠癌中的疗效信号，突显了其作为下一代伊立替康基疗法的潜力。
正在进行和未来的研究应集中在随机对照比较、药代动力学/药效学建模以及探索DEP-SN38在联合治疗方案中的应用，以全面定义其临床价值并优化患者选择。
参考文献
1. Liu J, Minchom AR, Greystoke A, Evans TRJ, Sarker D, Joshua AM, et al. Dendrimer-Nanoparticle (DEP) Delivery of Topoisomerase I Inhibitor, SN38 (DEP-SN38): Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy Study in Patients With Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2025 Sep 10;43(26):2918-2929. doi: 10.1200/JCO-25-00236. Epub 2025 Aug 1. PMID: 40749148.
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