亮点
- Inavolisib联合帕博西利-氟维司群显著改善了PIK3CA突变、激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的总生存期。
- 中位总生存期比安慰剂组延长了7个月，死亡风险比为0.67。
- 客观缓解率和无进展生存期显著提高。
- 高血糖、口腔炎、胃肠道和眼部不良事件在Inavolisib组中更为常见。
临床背景及疾病负担
激素受体阳性（HR阳性）、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型。尽管内分泌治疗仍然是主要治疗方法，但耐药性——通常是由于获得性基因突变——限制了长期疗效。最常见的耐药机制之一是PIK3CA基因突变，该突变激活了PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤生长和存活。高达40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变，这些患者在接受内分泌治疗失败后面临较差的预后和有限的治疗选择。因此，针对这一通路的靶向治疗是临床研究的热点领域，也是未满足的需求。
研究方法
INAVO120试验（NCT04191499）是一项3期、双盲、随机对照研究，纳入了PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在辅助内分泌治疗期间或完成后12个月内复发。符合条件的患者被随机分配接受以下治疗：
- Inavolisib（一种选择性PI3Kα抑制剂）联合帕博西利（CDK4/6抑制剂）和氟维司群（雌激素受体降解剂），或
- 安慰剂联合帕博西利和氟维司群。
主要终点是无进展生存期（PFS）；最终分析重点是总生存期（OS），并额外评估了客观缓解率和安全性。
关键发现
共有161名患者接受了基于Inavolisib的治疗，164名患者接受了基于安慰剂的治疗。经过中位随访34.2个月（Inavolisib组）和32.3个月（安慰剂组）后：
- Inavolisib组的中位总生存期为34.0个月（95% CI, 28.4–44.8），而安慰剂组为27.0个月（95% CI, 22.8–38.7）。
- 死亡风险比（HR）为0.67（95% CI, 0.48–0.94；P=0.02），达到预设的统计学显著性标准（P<0.0469）。
- 客观缓解率分别为62.7%（Inavolisib组）和28.0%（安慰剂组；P<0.001）。
- 疾病进展或死亡的风险比更新为0.42（95% CI, 0.32–0.55），证实了稳健的PFS获益。
安全性发现包括：
- 因不良事件停止治疗的比例为6.8%（Inavolisib组）和0.6%（安慰剂组）。
- 常见的Inavolisib相关不良事件包括高血糖、口腔炎/黏膜炎症、腹泻和眼部毒性（干眼症、视力模糊）。
这些结果与1/1b期数据（GO39374）一致，其中Inavolisib联合内分泌治疗在预处理人群中显示出可管理的毒性和有前景的活性，客观缓解率高达25.9%，中位PFS长达7.3个月。
机制见解和生物学合理性
PIK3CA突变通过持续激活PI3K通路驱动致癌作用，导致肿瘤细胞增殖和存活增强。Inavolisib选择性抑制PI3Kα亚型，直接针对这一遗传脆弱性。与帕博西利和氟维司群的联合使用通过同时阻断细胞周期进展（CDK4/6抑制）和雌激素受体信号传导产生协同效应。生物标志物分析确认了PI3K通路活性的药效学抑制和PIK3CA突变循环肿瘤DNA水平的降低，支持了观察到的临床疗效。
专家评论
首席研究员Nicholas Turner博士评论道：“INAVO120试验确立了Inavolisib作为首个在这一遗传定义人群中表现出显著总生存优势的PI3K抑制剂的地位，其毒性谱似乎比早期药物更具可管理性。”随着这些结果转化为实践，指南可能会随之演变，但仍需密切监测代谢和黏膜副作用。
争议和局限性
虽然生存获益具有临床意义，但仍有几个局限性值得讨论：
- 试验人群仅限于在辅助内分泌治疗期间或之后不久复发的患者，这可能限制其对所有HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌患者的普遍性。
- 尽管大多数不良事件可管理，但与安慰剂相比，仍导致显著的停药率。
- 长期结局和生活质量影响需要进一步研究。
- 与其他PI3K抑制剂（如alpelisib）或后续治疗的比较是间接的，需要进行头对头研究。
结论
INAVO120试验标志着PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌管理中的一个重要进展。Inavolisib联合帕博西利和氟维司群在总生存期和肿瘤反应方面提供了统计学和临床上显著的改善，尽管其安全性特征值得注意，但代谢和黏膜毒性在专业环境中被认为是可管理的。这些数据支持将基于Inavolisib的方案整合到未来这一高危人群的治疗算法中，但仍需进行患者选择、毒性缓解和比较效果研究。
参考文献
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