引言
Waldenström巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其特征是淋巴浆细胞浸润和免疫球蛋白M（IgM）单克隆病。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，特别是伊布替尼的出现，彻底改变了WM的治疗，FDA批准了这种药物，因为关键的2期试验显示其具有高疗效和安全性。然而，CXCR4的体细胞突变——大约30-40%的WM患者存在这种突变——已被认为会导致对BTK抑制剂的反应较差，表现为较低的非常好的部分缓解（VGPR）率和较差的无进展生存期（PFS）。在随机INNOVATE研究中，将利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体）添加到伊布替尼（I+R）中显示出前景，导致FDA批准联合疗法。然而，直接的前瞻性比较仍然缺乏，特别是在CXCR4突变状态的影响方面。这一差距需要进行汇总分析以指导临床决策并优化个性化WM治疗。
研究设计和方法
这项汇总分析纳入了三项前瞻性临床试验（NCT01614821、NCT02604511、NCT02165397）的患者层面数据，这些试验调查了初治和复发/难治性WM人群中伊布替尼单药治疗和伊布替尼联合利妥昔单抗的疗效。缺乏MYD88突变和仅接受利妥昔单抗治疗的患者被排除在外，以保持与BTK抑制剂治疗相关的同质队列。人口统计学、基线实验室检查、突变状态（特别是CXCR4）、治疗史、反应指标和生存结局进行了协调。VGPR和其他反应类别根据修改后的第6届国际研讨会标准定义。主要终点包括VGPR率、48个月PFS和总生存期（OS）。统计分析采用了多变量逻辑回归和Cox比例风险模型，调整了相关预后因素，如IPSSWM和CXCR4状态，并对多个亚组比较进行了适当的校正。
关键发现
在174例可评估患者中（58例接受I+R，116例接受I单药治疗），总体VGPR率没有显著差异（I+R组38% vs I单药组28%；P=0.21）。然而，携带CXCR4突变的患者表现出不同的治疗反应。在这个亚组中，I+R组倾向于更高的VGPR率（27% vs 11%；P=0.10），并且与伊布替尼单药治疗相比，在48个月PFS方面显示出统计学上的显著改善（72% vs 43%；P=0.03）。CXCR4突变在伊布替尼单药治疗中导致较差的结局，VGPR率显著较低（17% vs 42%），PFS也较差（43% vs 72%）。值得注意的是，在I+R组中，尽管CXCR4突变患者与野生型患者的VGPR率数值上较低，但PFS相当（74% vs 72%）。多变量分析证实CXCR4突变状态是单药治疗VGPR和PFS受损的独立预测因子，但在联合治疗中则不然。
其他亚组分析未显示在CXCR4野生型患者中添加利妥昔单抗有明显益处，也没有基于初治状态或IPSSWM风险类别的显著差异。各亚组的OS率较高且相似，强调了WM的惰性特征以及当前治疗的有效性。
专家评论
这些发现阐明了在BTK抑制剂方案中添加利妥昔单抗的作用，这取决于CXCR4突变状态。CXCR4突变通过下游Akt和ERK激活途径机制性地产生BTK抑制剂耐药，降低伊布替尼的疗效。在CXCR4突变患者中，I+R在PFS方面的显著改善表明利妥昔单抗可能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体激活等机制发挥协同作用，可能克服或延缓耐药。
在CXCR4野生型患者中缺乏明确的附加益处与先前的数据一致，表明伊布替尼单药治疗仍然是这一亚组的标准治疗选择，将联合治疗策略保留给分子定义的高危患者。利妥昔单抗给药的复杂性，包括输注反应和后勤考虑，进一步支持了由CXCR4状态指导的个性化治疗策略。
与新一代BTK抑制剂如赞布替尼的比较疗效数据仍处于初步阶段，后者在CXCR4突变WM中显示出一些改进的耐受性和疗效。新一代BTK抑制剂与利妥昔单抗的联合治疗值得进一步研究。此外，替代方案如苯达莫司汀加利妥昔单抗或蛋白酶体抑制剂提供CXCR4无关的疗效，但具有不同的毒性谱。
这项汇总分析的局限性包括其回顾性性质、患者人群、治疗环境和随访时间的异质性，以及潜在的选择偏差。CXCR4突变检测方法的差异和无法调整某些混杂因素应谨慎解释。尽管如此，在缺乏前瞻性头对头试验的情况下，这些数据提供了有价值的见解。
结论
总之，这项汇总分析强化了在携带CXCR4突变的Waldenström巨球蛋白血症患者中，添加利妥昔单抗可显著延长无进展生存期，并有趋势显示更深的反应。常规进行CXCR4突变检测作为治疗计划的关键组成部分，以识别最有可能从联合治疗中受益的患者。这些发现支持继续开发和临床试验，将利妥昔单抗与共价和非共价BTK抑制剂结合，以优化WM的治疗效果。
参考文献
Guijosa A, Ramirez-Gamero A, Sarosiek S, Branagan AR, von Keudell G, Treon SP, Castillo JJ. Ibrutinib plus rituximab vs ibrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a pooled analysis. Blood Adv. 2025 Sep 23;9(18):4705-4715. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016536. PMID: 40674744.
