引言
Waldenström巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其特征是淋巴浆细胞浸润和免疫球蛋白M（IgM）单克隆病。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，特别是伊布替尼的出现，彻底改变了WM的治疗，FDA批准了这种药物，因为关键的2期试验显示其具有高疗效和安全性。然而，CXCR4的体细胞突变——大约30-40%的WM患者存在这种突变——已被认为会导致对BTK抑制剂的反应较差，表现为较低的非常好的部分缓解（VGPR）率和较差的无进展生存期（PFS）。在随机INNOVATE研究中，将利妥昔单抗（一种抗CD20单克隆抗体）添加到伊布替尼（I+R）中显示出前景，导致FDA批准联合疗法。然而，直接的前瞻性比较仍然缺乏，特别是在CXCR4突变状态的影响方面。这一差距需要进行汇总分析以指导临床决策并优化个性化WM治疗。
研究设计和方法
这项汇总分析纳入了三项前瞻性临床试验（NCT01614821、NCT02604511、NCT02165397）的患者层面数据，这些试验调查了初治和复发/难治性WM人群中伊布替尼单药治疗和伊布替尼联合利妥昔单抗的疗效。缺乏MYD88突变和仅接受利妥昔单抗治疗的患者被排除在外，以保持与BTK抑制剂治疗相关的同质队列。人口统计学、基线实验室检查、突变状态（特别是CXCR4）、治疗史、反应指标和生存结局进行了协调。VGPR和其他反应类别根据修改后的第6届国际研讨会标准定义。主要终点包括VGPR率、48个月PFS和总生存期（OS）。统计分析采用了多变量逻辑回归和Cox比例风险模型，调整了相关预后因素，如IPSSWM和CXCR4状态，并对多个亚组比较进行了适当的校正。
关键发现
在174例可评估患者中（58例接受I+R，116例接受I单药治疗），总体VGPR率没有显著差异（I+R组38% vs I单药组28%；P=0.21）。然而，携带CXCR4突变的患者表现出不同的治疗反应。在这个亚组中，I+R组倾向于更高的VGPR率（27% vs 11%；P=0.10），并且与伊布替尼单药治疗相比，在48个月PFS方面显示出统计学上的显著改善（72% vs 43%；P=0.03）。CXCR4突变在伊布替尼单药治疗中导致较差的结局，VGPR率显著较低（17% vs 42%），PFS也较差（43% vs 72%）。值得注意的是，在I+R组中，尽管CXCR4突变患者与野生型患者的VGPR率数值上较低，但PFS相当（74% vs 72%）。多变量分析证实CXCR4突变状态是单药治疗VGPR和PFS受损的独立预测因子，但在联合治疗中则不然。
Patients’ baseline characteristics according to treatment group
| Variable | Ibrutinib monotherapy (n = 116) | Ibrutinib + rituximab (n = 58) | P value |
|---|---|---|---|
| Median age (range), y | 66 (56-71) | 66 (55-77) | .74 |
| Age >65 y, n (%) | 61 (53) | 36 (62) | .24 |
| Male sex, n (%) | 87 (75) | 34 (59) | .03 |
| Median hemoglobin (range), g/L | 105 (96-119) | 103 (92-116) | .50 |
| Hemoglobin <115 g/L, n (%) | 81 (70) | 41 (73) | .71 |
| Median platelet count (range), 103/μL | 215 (150-282) | 242 (166-340) | .15 |
| Platelet count <100 103/μL, n (%) | 11 (10) | 4 (8) | .67 |
| Median beta-2-microglobulin (range), mg/L | 5.2 (3.3-7.5) | 3.8 (3.0-5.0) | .001 |
| Beta-2-microglobulin >3.5 mg/L, n (%) | 96 (83) | 43 (74) | .18 |
| Median serum IgM (range), g/L | 38.4 (27.4-55.6) | 35.8 (18.2-51.4) | .17 |
| Serum IgM >70 g/L, n (%) | 8 (7) | 0 (0) | .04 |
| Previously treated, n (%) | 84 (72) | 27 (47) | .001 |
| CXCR4 mutations, n (%) | 44 (38) | 26 (45) | .38 |
| Low IPSSWM, n (%) | 21 (18) | 7 (13) | .67 |
| Intermediate IPSSWM, n (%) | 48 (42) | 25 (46) | |
| High IPSSWM, n (%) | 46 (40) | 22 (41) |
Patients’ baseline characteristics according to CXCR4 mutational status
| Variable | CXCR4 WT (n = 104) | CXCR4 MUT (n = 70) | P value |
|---|---|---|---|
| Median age (range), y | 66 (55-71) | 66 (56-71) | .48 |
| Age >65 y, n (%) | 56 (54) | 41 (59) | .54 |
| Male sex, n (%) | 75 (72) | 46 (66) | .37 |
| Median hemoglobin (range), g/L | 102 (94-116) | 108 (99-120) | .10 |
| Hemoglobin <115 g/L, n (%) | 76 (73.8) | 46 (67.6) | .38 |
| Median platelet count (range), 103/μL | 252 (174-329) | 184 (121-247) | .001 |
| Platelet count <100 103/μL, n (%) | 4 (4) | 11 (17) | .004 |
| Median beta-2-microglobulin (range), mg/L | 5.0 (3.3-7.2) | 4.0 (3.0-7.0) | .082 |
| Beta-2-microglobulin >3.5 mg/L, n (%) | 88 (85) | 51 (73) | .058 |
| Median serum IgM (range), g/L | 33.6 (20.8-51.3) | 43.1 (32.5-58.7) | .011 |
| Serum IgM >70 g/L, n (%) | 5 (5) | 3 (4) | .87 |
| Previously treated, n (%) | 70 (67) | 41 (59) | .24 |
| Ibrutinib + rituximab, n (%) | 32 (31) | 26 (37) | .38 |
| Low IPSSWM, n (%) | 19 (18) | 9 (14) | .63 |
| Intermediate IPSSWM, n (%) | 42 (41) | 31 (47) | |
| High IPSSWM, n (%) | 42 (41) | 26 (39) |
MUT, mutated; WT, wild-type.
![Categorical response analyses. Categorical responses to ibrutinib plus rituximab (I+R) and ibrutinib monotherapy (I) in the entire cohort (I, 118; I+R, 58) (A); patients with CXCR4 mutations (I, 44; I+R, 26), showing numerical improvements in VGPR (B); and patients with high IPSSWM scores (I, 46; I+R, 22) (C). Categorical responses according to CXCR4 mutational status in the entire cohort (WT, 104; mutated [MUT], 70) (D); in patients treated with I+R (WT, 32; MUT, 26) (E); and in patients treated with I alone (WT, 72; MUT, 44) (F). mR, minor response; NR, no response; PR, partial response.](https://ashpublications.org/view-large/figure/12847792/BLOODA_ADV-2025-016536-gr2.jpg)
Categorical response analyses.
其他亚组分析未显示在CXCR4野生型患者中添加利妥昔单抗有明显益处，也没有基于初治状态或IPSSWM风险类别的显著差异。各亚组的OS率较高且相似，强调了WM的惰性特征以及当前治疗的有效性。
专家评论
这些发现阐明了在BTK抑制剂方案中添加利妥昔单抗的作用，这取决于CXCR4突变状态。CXCR4突变通过下游Akt和ERK激活途径机制性地产生BTK抑制剂耐药，降低伊布替尼的疗效。在CXCR4突变患者中，I+R在PFS方面的显著改善表明利妥昔单抗可能通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体激活等机制发挥协同作用，可能克服或延缓耐药。
在CXCR4野生型患者中缺乏明确的附加益处与先前的数据一致，表明伊布替尼单药治疗仍然是这一亚组的标准治疗选择，将联合治疗策略保留给分子定义的高危患者。利妥昔单抗给药的复杂性，包括输注反应和后勤考虑，进一步支持了由CXCR4状态指导的个性化治疗策略。
与新一代BTK抑制剂如赞布替尼的比较疗效数据仍处于初步阶段，后者在CXCR4突变WM中显示出一些改进的耐受性和疗效。新一代BTK抑制剂与利妥昔单抗的联合治疗值得进一步研究。此外，替代方案如苯达莫司汀加利妥昔单抗或蛋白酶体抑制剂提供CXCR4无关的疗效，但具有不同的毒性谱。
这项汇总分析的局限性包括其回顾性性质、患者人群、治疗环境和随访时间的异质性，以及潜在的选择偏差。CXCR4突变检测方法的差异和无法调整某些混杂因素应谨慎解释。尽管如此，在缺乏前瞻性头对头试验的情况下，这些数据提供了有价值的见解。
结论
总之，这项汇总分析强化了在携带CXCR4突变的Waldenström巨球蛋白血症患者中，添加利妥昔单抗可显著延长无进展生存期，并有趋势显示更深的反应。常规进行CXCR4突变检测作为治疗计划的关键组成部分，以识别最有可能从联合治疗中受益的患者。这些发现支持继续开发和临床试验，将利妥昔单抗与共价和非共价BTK抑制剂结合，以优化WM的治疗效果。
参考文献
Guijosa A, Ramirez-Gamero A, Sarosiek S, Branagan AR, von Keudell G, Treon SP, Castillo JJ. Ibrutinib plus rituximab vs ibrutinib monotherapy in patients with Waldenström macroglobulinemia: a pooled analysis. Blood Adv. 2025 Sep 23;9(18):4705-4715. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016536 IF: 7.1 Q1 . PMID: 40674744 IF: 7.1 Q1 .
