亮点
深圳市第三人民医院的这项前瞻性队列研究发现，尽管长期接受抗逆转录病毒治疗（ART），HIV感染者中的免疫无应答者（INRs）仍具有显著增加的艾滋病定义和非艾滋病定义疾病的风险。该研究使用两个CD4+ T细胞计数阈值来定义INR状态，并在不同队列中展示了一致的结果，强调了需要超越标准CD4+ T细胞评估进行更全面的临床监测和风险分层。
研究背景
抗逆转录病毒治疗的进步极大地提高了HIV感染者（PWH）的生存率。然而，一部分患者尽管病毒载量持续受到抑制，但仍未能实现完全的免疫重建。这些个体被称为免疫无应答者（INRs），其CD4+ T细胞计数持续较低，这是免疫能力的关键标志。这种不完全的免疫恢复构成了重大的未满足医疗挑战，因为INRs更容易发生艾滋病定义疾病和一系列非艾滋病并发症，包括恶性肿瘤和器官特异性疾病。了解与INR状态相关的长期发病率风险对于指导临床管理和预防策略至关重要。
研究设计
这是一项在中国深圳市第三人民医院进行的前瞻性队列研究。研究人群包括开始或继续接受ART的HIV感染者，根据基线CD4+ T细胞计数分为两个队列：低阈值队列（计数<350个细胞/µL，n=7,874）和高阈值队列（计数<500个细胞/µL，n=8,077）。免疫无应答定义为未能在两次连续随访测量中达到相应的CD4+ T细胞阈值（350或500个细胞/µL）。参与者在免疫状态分类后分别中位随访49.4个月（低阈值）和42.2个月（高阈值）。主要终点包括艾滋病定义疾病（ADs）和非艾滋病定义疾病（NADs）的发生率，涵盖感染、恶性肿瘤和慢性器官功能障碍。采用Kaplan-Meier生存分析和调整混杂因素的Cox比例风险模型来评估INR状态与疾病结局之间的关联。
关键发现
免疫无应答与HIV感染者的长期发病率显著且独立相关。在低阈值队列中，调整后的风险比（aHRs）显示几种艾滋病定义疾病的显著增加风险：肺孢子菌肺炎（aHR 10.10；95% CI: 4.94-20.70）、马尔内菲青霉病（aHR 7.38；95% CI: 3.51-15.50）以及艾滋病定义癌症如卡波西肉瘤或非霍奇金淋巴瘤（aHR 3.67；95% CI: 1.20-11.20）。同样，INRs表现出重要的非艾滋病条件的增加风险，包括肝硬化（aHR 15.00；95% CI: 5.59-40.00）、心血管疾病（aHR 3.83；95% CI: 2.14-6.87）、慢性肾病（aHR 1.78；95% CI: 1.23-2.58）和非艾滋病定义癌症（aHR 4.75；95% CI: 2.31-9.74）。这些结果在高阈值队列中也得到了证实，证实了研究结果的稳健性。
Kaplan-Meier分析显示，与免疫应答者相比，INRs的无病生存率显著降低。风险增加的幅度特别明显的是机会性感染和终末器官疾病，强调了尽管病毒得到抑制，持续免疫缺陷的临床后果。值得注意的是，研究在多变量模型中考虑了混杂因素，如ART依从性、病毒载量抑制和人口统计学变量。
专家评论
这些发现突显了管理免疫恢复不足的HIV感染者的临床复杂性。虽然ART有效地抑制了HIV复制，但免疫恢复失败仍然是一个关键问题。解释这一现象的假设包括持续的免疫激活、胸腺功能障碍或共感染导致的CD4+ T细胞耗竭，尽管病毒得到控制。从临床角度来看，显著增加的共病负担要求不仅基于病毒学控制，还要基于免疫学参数进行更全面的监测。
目前的治疗指南强调定期监测CD4+ T细胞计数；然而，仅依赖CD4计数可能低估INRs的风险特征。综合风险分层工具结合免疫激活、炎症和器官功能的生物标志物可能是必要的。此外，加强预防干预措施，如早期预防机会性感染、针对恶性肿瘤的筛查和心血管或肾脏共病的管理，可能会减轻与免疫无应答相关的发病率。
局限性包括观察性设计，无法排除残余混杂因素。尽管研究在中国单中心进行，样本量较大且免疫分类严谨，但可能限制了在不同地理或种族人群中的普遍性。然而，大样本量和严格的免疫分类增强了对观察到的关联的信心。
结论
在ART期间，未能达到350或500个细胞/µL的CD4+ T细胞阈值定义的免疫无应答是长期发病率（包括艾滋病定义和非艾滋病定义疾病）的强预测因子。这突出了一组尽管病毒得到有效抑制但仍处于高风险的重要临床亚群。实施更全面的风险评估策略和以免疫恢复和预防共病为重点的个性化临床管理，对于进一步改善这一人群的预后至关重要。
未来的研究应探讨免疫无应答的机制见解，并评估超越ART的干预措施，以促进免疫恢复并减少HIV护理中的长期疾病负担。
资金和临床试验注册
出版报告中未说明资金和临床试验注册详情。
参考文献
李X, 孙L, 何Y, 赵F, 罗Y, 赵D, 吴H, 何J, 江Y, 刘C, 卢H, 刘J. 两种阈值定义的免疫无应答者与HIV感染者的长期发病率相关：一项前瞻性队列研究。Emerg Microbes Infect. 2025年12月；14(1):2539198。doi: 10.1080/22221751.2025.2539198。Epub 2025年8月8日。PMID: 40779390；PMCID: PMC12337743。
