亮点
RD118 是一种全人源单域抗体（VHH）抗GPRC5D CAR T，在18名复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中实现了94.4%的总缓解率（ORR）和72.2%的完全/严格完全缓解（CR/sCR），中位无进展生存期（PFS）为18.2个月，主要为低级别的细胞因子释放综合征（CRS）。
背景与未满足的需求
尽管在治疗方面取得了连续的进步，包括蛋白酶体抑制剂、IMiDs、单克隆抗体、双特异性T细胞接合器以及靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，多发性骨髓瘤仍然难以治愈。许多患者可以实现持久的缓解，但在BCMA定向治疗后复发的患者有效选择有限。抗原丢失或下调（BCMA阴性复发）和T细胞适应性/免疫逃逸是导致BCMA治疗后失败的原因。因此，寻找在恶性浆细胞上表达的替代靶抗原成为当务之急。
G蛋白偶联受体C类5成员D（GPRC5D）是一种跨膜受体，表达谱相对受限，主要富集在浆细胞上，正常组织中的表达有限，使其成为多发性骨髓瘤免疫治疗的理想靶标。靶向GPRC5D的模式，包括双特异性抗体（如talquetamab）和CAR T构建体，已成为有前途的策略，特别是对于BCMA定向治疗后进展的患者。
研究设计
这项1期剂量递增研究评估了RD118，这是一种全人源单域抗体片段（VHH）基CAR，靶向GPRC5D。18名复发/难治性疾病患者（17名多发性骨髓瘤，1名先前患有原发性浆细胞白血病）在三个剂量水平之一接受了单次输注RD118：1.0 × 10^6、2.0 × 10^6 或 3.0 × 10^6 CAR+ T细胞/kg。试验评估了安全性、耐受性、输注细胞的扩增/持续存在以及疗效结果，包括ORR、反应深度（包括CR/sCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间为17.0个月。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05759793 和 NCT05219721。
关键发现
疗效
– 总缓解率（ORR）：18名患者中有17名（94.4%）在接受单次输注RD118后达到缓解。
– 完全或严格完全缓解（CR/sCR）：72.2%的患者达到CR或sCR，表明大多数应答者达到了深度缓解。
– 既往BCMA暴露：在7名之前接受过BCMA定向CAR T细胞治疗的患者中，ORR为85.7%，表明该队列对之前BCMA定向治疗失败的患者具有活性。
– 无进展生存期（PFS）：中位PFS为18.2个月（95% CI, 14.4–无法估计），12个月PFS率为82.1%。
– 总生存期（OS）：12个月OS为93.3%，中位随访时间为17.0个月；中位OS尚未达到。
安全性和耐受性
– 细胞因子释放综合征（CRS）发生在88.9%的患者中，主要为1-2级。CRS通过标准干预措施（支持性护理、抗IL-6治疗和/或根据临床需要使用皮质类固醇）进行管理。
– 神经毒性：1名患者出现3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），在72小时内恢复。未报告其他≥3级神经毒性事件。
– 值得注意的是，未观察到小脑毒性——这是某些CAR T产品的已知不良反应——并且没有治疗相关的死亡。
– 与GPRC5D定向治疗相关的经典靶外毒性（如皮肤、指甲或味觉障碍）在报告的安全性总结中不明显；详细的不良事件表将在完整报告中提供。
药效学和生物学观察
– 全人源VHH（单域）结合部分旨在减少与非人源或人源化结构相比的免疫原性，可能影响体内持久性和耐受性。报告表明，在重度预治疗队列中，中位PFS >18个月，反应具有临床意义的持久性。
临床意义
这些结果表明，RD118在一小群重度预治疗的RRMM患者中实现了高缓解率和深度缓解，包括那些之前接受过BCMA CAR T治疗的患者。反应的幅度和持久性，加上以低级别CRS为主的可管理安全性，对于1期项目来说是非常有前景的。
专家评论和背景
在不断发展的治疗格局中的位置
RD118增加了越来越多的非BCMA定向细胞疗法的武器库，用于多发性骨髓瘤。对于BCMA靶向治疗后复发的患者，靶向替代抗原如GPRC5D是一种合理的策略，以克服抗原丢失介导的耐药性。这项1期数据集中高ORR和深度缓解率突显了GPRC5D作为靶标的潜力，并强调了全人源VHH基CAR设计在结合效力和耐受性方面的潜力。
机制考虑
– VHH单域抗体比常规scFv片段更小，这可以带来改善的组织渗透和不同的表位结合等好处。全人源序列可能减少抗CAR免疫反应，从而增强持久性。
– GPRC5D表达相对较限，这减少了但并未消除靶外毒性的风险。正在进行的相关分析（例如抗原密度、可溶性GPRC5D（如果存在）和免疫谱变化）将阐明反应和耐药性的机制。
安全性细微差别
– 1-2级CRS的主导地位令人放心。单一短暂的3级ICANS与某些CAR产品报告的较高或延迟神经毒性信号形成对比，表明有利的神经毒性特征，尽管需要更大的数据集来确认。
– 鉴于其他GPRC5D靶向模式的机制预期，应对皮肤病、黏膜或味觉相关事件进行密切监测。
局限性和普遍性
– 小样本量（n=18）和早期单臂设计限制了疗效估计的确定性和检测较少见的安全事件的能力。
– 跟踪时间（中位数17个月）令人鼓舞，但需要更长时间的成熟才能对OS和晚期毒性进行稳健评估。
– 关于制造成功率、从白细胞分离到输注的时间、桥接治疗的使用以及筛选与输注的比例等细节对于现实世界的应用至关重要，但总结中未详细说明。
对临床实践和未来研究的影响
– RD118值得在更大规模的多中心研究中进一步临床开发，包括预先指定的BCMA定向治疗预处理患者队列和早期治疗线。
– 比较研究或随机平台可以帮助定义RD118相对于现有CAR T和双特异性选项的相对益处。
– 应探索联合策略（如检查点调节、双靶向CAR或顺序抗原靶向）和优化剂量/给药计划，以延长缓解持续时间和防止抗原逃逸。
– 相关研究以检查CAR持久性、循环CAR T细胞的表型、骨髓和髓外部位的抗原表达动态以及复发机制将是下一步的关键。
结论
全人源VHH基抗GPRC5D CAR T细胞疗法RD118在18名重度预治疗的RRMM患者中表现出高缓解率（ORR 94.4%）、深度缓解（CR/sCR 72.2%）和18.2个月的中位PFS，主要由低级别CRS主导的可管理毒性。在之前接触过BCMA CAR T细胞的患者中的活性支持GPRC5D作为有效的替代靶标。这些令人鼓舞的1期结果值得在更大规模的多中心试验中加速评估，以确认疗效、在更广泛的人群中表征安全性，并定义RD118在BCMA后治疗格局中的作用。
资金来源和ClinicalTrials.gov
该研究报告的ClinicalTrials.gov标识符为NCT05759793和NCT05219721。总结中未详细说明资金来源；请参阅已发表的文章以获取赞助、资金和利益冲突披露。
参考文献
1. Pan M, Wang D, Xu J, et al. Fully Human anti-GPRC5D CAR T-Cell Therapy RD118 Induces Durable Remissions in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Blood. 2025 Oct 21:blood.2025030559. doi:10.1182/blood.2025030559. PMID: 41118600.
2. Munshi NC, Anderson LD Jr, Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in patients with relapsed and refractory multiple myeloma (KarMMa): a multicentre, open-label, phase 2 trial. N Engl J Med. 2021;384(8):705–716.
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