亮点
• 非奈利酮显著降低了射血分数保留或轻度降低的心力衰竭（HFmrEF和HFpEF）患者的心血管死亡和总心力衰竭恶化事件的风险。
• 这种益处在所有虚弱类别中均一致，包括最虚弱的患者。
• 虚弱状态不会改变非奈利酮关于低血压、肾功能或电解质紊乱的安全性特征。
• 临床医生应考虑无论患者的虚弱水平如何，使用非奈利酮治疗以优化心力衰竭的结局。
研究背景和疾病负担
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）代表了大量且不断增长的心力衰竭患者群体。这些情况与显著的发病率和死亡率相关，并且在有效治疗方面存在未满足的临床需求。虚弱，表现为生理储备减少和对不良结果的易感性增加，常与心力衰竭患者共存，进一步复杂化管理。虚弱患者通常被排除或在临床试验中代表性不足，临床医生可能因担心不良事件或疗效有限而犹豫是否开具新疗法。了解治疗益处是否同样适用于虚弱患者对于改善护理和减少健康不平等至关重要。
研究设计
这项分析是在“非奈利酮在心力衰竭患者中的有效性和安全性优于安慰剂的试验”（FINEARTS-HF）中预先指定的次要分析，这是一项3期、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验。该试验在37个国家的653个临床中心进行，招募了6001名心力衰竭患者，根据纽约心脏协会（NYHA）功能分级II-IV，左室射血分数（LVEF）≥40%，有结构性心脏病的证据和升高的钠尿肽水平。患者从2020年9月到2023年1月被随机分配接受每日一次的非奈利酮或安慰剂，加上标准的心力衰竭治疗。虚弱程度使用Rockwood累积缺陷法量化，生成一个虚弱指数（FI），将患者分为三类：I类（FI ≤ 0.210，非虚弱），II类（FI 0.211–0.310，较虚弱），III类（FI ≥ 0.311，最虚弱）。主要复合终点是心血管死亡加上总心力衰竭恶化事件（住院和紧急就诊）。
关键发现
虚弱分类和基线风险：
在5952名可计算虚弱指数的患者中，分布为：26.7%为I类（非虚弱），36.0%为II类（较虚弱），37.3%为III类（最虚弱）。更虚弱的患者相对于非虚弱患者的主要复合结局风险逐渐增加，未经调整的风险比（RR）分别为II类1.88（95% CI, 1.54–2.28）和III类3.86（95% CI, 3.22–4.64），突显了虚弱作为强有力预后因素的重要性。
非奈利酮对主要结局的影响：
总体上确认了非奈利酮在减少复合终点方面的效果；然而，交互作用分析显示，在不同虚弱类别中治疗效果无统计学显著差异（P for interaction = .77）。具体而言，比较非奈利酮与安慰剂的主要结局的风险比在I类虚弱中为1.07（95% CI, 0.77–1.49），在II类中为0.66（95% CI, 0.52–0.83），在III类中为0.91（95% CI, 0.76–1.07）。这些发现表明，即使在最虚弱的患者中，非奈利酮也具有持续的疗效。
次要结局和症状改善：
虚弱状态不会改变非奈利酮对主要终点各组成部分（心血管死亡和总心力衰竭恶化事件）或全因死亡率的影响。此外，非奈利酮显著改善了由堪萨斯城心肌病问卷总症状评分评估的症状，且这种益处不受虚弱类别影响。
安全性和耐受性：
非奈利酮的安全性特征在不同的虚弱状态中保持一致。低血压、血清肌酐升高、高钾血症和低钾血症等不良事件的发生率在任何虚弱类别中，非奈利酮组与安慰剂组之间没有显著差异。这表明，不应因为担心增加不良事件而排除在虚弱的心力衰竭患者中使用非奈利酮。
专家评论
由于缺乏关于治疗有效性和安全性的数据，虚弱一直是心力衰竭管理中的挑战。像FINEARTS-HF这样大型、多国随机试验中使用预先指定的虚弱指数分析的稳健方法提供了对这些发现的高度信心。结果证实，非奈利酮作为一种选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂，在保留和轻度降低射血分数的心力衰竭患者中，无论虚弱程度如何，都能提供临床益处而不增加不必要的安全风险。
这些发现与新兴证据一致，即虚弱不应成为基于证据的心力衰竭治疗的障碍。从机制上讲，非奈利酮的抗炎和抗纤维化作用可能针对与虚弱和心力衰竭进展相关的途径。重要的是，包括虚弱患者增强了这些结果的普遍性，支持更广泛的实施。
潜在的研究局限性包括二次分析性质和残余混杂，尽管通过经过验证的虚弱指数分层加强了结论。未来的研究可能探讨纵向虚弱动态和现实世界的有效性。
结论
预先指定的FINEARTS-HF分析有力地证明了非奈利酮可以减少心血管死亡和心力衰竭恶化事件，同时改善射血分数保留或轻度降低的心力衰竭（HFmrEF或HFpEF）患者的症状，无论其虚弱状态如何。安全性结果在不同虚弱水平中保持一致。鉴于虚弱心力衰竭患者的高负担和脆弱性，这些数据支持更广泛地采用非奈利酮治疗，而不应基于虚弱状态将其排除。这些发现强调了临床医生应系统地评估虚弱，但不应因虚弱而单独扣留指南推荐的治疗。需要继续研究以优化综合护理，整合虚弱评估和靶向心力衰竭治疗。
参考文献
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