亮点
– 在对25项研究（16,350名患者）进行校正后的研究水平荟萃分析中，女性性别与革兰阴性菌血流感染后的高死亡率无关（合并比值比 [OR] 0.98；95% 置信区间 [CI] 0.81–1.17）。
– 在对321项研究（147,810名患者）进行的次级分析中，未校正数据显示女性性别与略低的未校正死亡率相关（合并 OR 0.90；95% CI 0.86–0.94），表明混杂因素解释了原始差异。
– 亚组分析（细菌种类、耐药表型、共病负担、死亡时间）未发现女性性别导致额外校正后风险的人群。
背景
菌血症 (BSI) 是脓毒症、器官衰竭、长期住院和死亡的主要驱动因素。革兰阴性菌（如肠杆菌目、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等）是社区获得性和医疗相关性菌血症的重要原因。性别和性别角色影响感染生物学和临床护理的许多方面：免疫反应因生物学性别而异，共病模式和医疗保健获取因性别而异，抗菌药物的药代动力学在女性和男性之间也有所不同。先前的研究发现女性性别是金黄色葡萄球菌菌血症 (SA-BSI) 死亡的危险因素，这引发了是否性别会影响 GN-BSI 结果的问题。
研究设计
La 等人进行了一项系统综述和荟萃分析（检索 MEDLINE、Embase 和 Web of Science 至 2025 年 1 月 8 日），以评估女性性别是否与成人革兰阴性菌血症 (GN-BSI) 的死亡率相关。纳入标准要求随机或观察性研究中的成年 GN-BSI 患者数量 ≥100 例，并报告 ≤90 天内按性别分层的死亡率以及适用的革兰阴性菌种；多微生物 GN-BSI 研究被排除在外。对于主要（校正）分析，纳入的研究必须报告经过校正或分层以考虑混杂因素的按性别分层的结果。次级分析汇总了报告未校正、按性别分层的死亡率的研究。死亡率数据综合为比值比 (OR)。使用 Newcastle-Ottawa 量表评估偏倚风险，并遵循 MOOSE 指南进行报告。提取和质量评估由一名审稿人完成，并由第二名审稿人验证。
关键发现
主要（校正）荟萃分析
– 研究数量和患者人数：25 项研究，16,350 名患者（4,017 名女性 [25%]，12,333 名男性 [75%]）。
– 主要结果：女性性别与男性性别相比，校正后的死亡率无显著增加（合并 OR 0.98；95% CI 0.81–1.17）。这表明在 GN-BSI 发生后 90 天内的校正死亡率没有统计学或临床上有意义的差异。
– 异质性和偏倚：研究者报告未发现发表偏倚的证据。按共病负担、死亡随访时间（住院期间、30 天、90 天）、革兰阴性菌种群（例如，肠杆菌目与非发酵菌）、抗生素耐药表型（包括多重耐药）和发表日期进行的亚组和敏感性分析未发现女性性别导致校正后死亡率增加的亚人群。
次级（未校正）荟萃分析
– 研究数量和患者人数：321 项研究，包括 147,810 名患者，报告了按性别分层的未校正死亡率。
– 主要结果：女性性别与较低的未校正死亡率相关（合并 OR 0.90；95% CI 0.86–0.94）。未校正和校正后的合并估计值之间的差异表明，原始性别死亡率差异主要是由混杂变量（年龄、共病模式、感染源、疾病严重程度、护理过程）解释的，校正后会减弱或消除这种关联。
其他值得注意的观察
– 代表性：在主要校正数据集中，女性仅占约 25% 的患者，这反映了这些队列的真实流行病学特征或贡献研究的选择模式；这种代表性不足可能会影响在亚组中估计性别特异性效应的精确度。
– 一致性：与 SA-BSI 不同，女性性别曾被认为是更差结局的风险因素，GN-BSI 在各种环境中、不同病原体和耐药谱中均未显示校正后的性别死亡率差异。
专家评论和解读
生物合理性和机制考虑
性别差异在免疫反应中已得到充分证实：女性通常产生更强的先天性和适应性免疫反应，这在控制病原体方面可能是有利的，但也可能导致免疫病理或自身免疫。性类固醇激素（雌激素、孕酮和雄激素）调节免疫细胞功能，X 染色体编码的基因影响先天性和适应性途径。药代动力学和药效学差异也可能影响抗生素暴露和毒性。然而，这些生物学上的合理差异并不一定在所有病原体中转化为一致的结局差异——病原体特定的毒力因子、趋向性和宿主-病原体相互作用很重要。女性性别与 GN-BSI 死亡率无关的发现表明，性别与结局之间的联系是病原体特定的和/或护理相关和共病因素在未校正关联中存在差异性混杂。
与金黄色葡萄球菌菌血症的比较
先前的研究发现女性性别是 SA-BSI 死亡的风险因素。SA-BSI 和 GN-BSI 之间的不一致发现强调了性别效应可能是病原体依赖的。可能的原因包括感染源的不同（如装置相关感染、心内膜炎）、典型宿主共病谱、抗菌药物的有效性以及宿主对革兰阳性菌和革兰阴性菌（例如，革兰阴性菌的脂多糖驱动的先天性反应）的生物学反应。
临床意义
– 风险分层：在考虑其他临床因素后，不应单独将女性性别用作 GN-BSI 高死亡风险的独立指标。临床医生应优先考虑既定的预后指标（疾病严重程度、源控、及时性和适当的初始抗生素治疗、共病负担）来指导管理和处置决策。
– 护理公平：观察到女性的未校正死亡率较低可能是混杂因素造成的，不应解释为护理需求的差异。调整研究中女性患者的代表性不足值得关注，以确保临床研究和预后模型具有代表性并能够检测到存在的性别特异性效应。
局限性
– 观察性数据：荟萃分析依赖于观察性研究，因此尽管进行了调整，但仍受残余混杂的影响。各研究的调整集不同，未测量的混杂因素（如虚弱、社会经济地位、功能状态）可能仍然存在。
– 调整的异质性：所包含的校正分析使用了不同的协变量集和建模策略；合并校正 OR 假设可比性，但可能不完全成立。
– 女性代表性不足：校正后的汇总队列中只有 25% 的女性代表，限制了对亚组分析的信心，可能会掩盖某些亚组中较小的性别特异性效应。
– 结局和原因特异性：死亡是一个全局终点，不能捕捉到特定原因的事件（如感染相关死亡与竞争性原因）。大多数研究未裁决感染特异性死亡。
– 排除标准：排除了多微生物 GN-BSI 研究，这可能降低其在某些复杂感染综合征中的适用性。
未来研究的机会
– 机制研究：需要转化工作来比较不同性别在革兰阴性菌和革兰阳性菌之间的免疫反应、病原体-宿主相互作用和药代动力学，以解释病原体特定的结局差异。
– 前瞻性的性别意识队列：大型前瞻性数据集应统一收集性别、性别、共病、严重程度评分、治疗时机和适当性、源控措施和长期结局，以便进行更明确的分析和交互测试。
– 代表性和亚组关注：确保 GN-BSI 研究中有足够的女性代表性，并设计研究以评估在病原体亚组（如铜绿假单胞菌、ESBL 产生者）和临床背景下（社区与医疗相关、ICU 与普通病房）的性别相互作用。
结论
La 等人的系统综述和荟萃分析发现，在统计调整后，女性性别与革兰阴性菌血流感染后的高死亡率无关。未校正数据显示女性死亡率略低，但调整后大部分消除了这一差异，表明存在临床因素的混杂。这些结果与先前在金黄色葡萄球菌菌血症中的发现相反，强调了性别相关结局差异的病原体特定性质。临床医生不应单独使用女性性别来推断 GN-BSI 中的高死亡风险；相反，应根据既定的临床指标来指导管理。未来需要进行机制和前瞻性的流行病学研究，以阐明生物性别和性别化护理模式如何与病原体特定的生物学相互作用，从而塑造结局。
资金和临床试验注册
资金和试验注册详情见原出版物：La P 等人，JAMA Network Open。请参阅引用的文章以获取具体资金、利益冲突和协议信息。
参考文献
1. La P, Korn R, Cox PB, 等. 女性性别与革兰阴性菌血症患者死亡率的关系：一项系统综述和荟萃分析。JAMA Netw Open. 2025 年 11 月 3 日；8(11):e2543552。doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.43552。
2. Klein SL, Flanagan KL. 免疫反应中的性别差异。Nat Rev Immunol. 2016 年 10 月；16(10):626–638。
3. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. 1979 年至 2000 年美国菌血症的流行病学。N Engl J Med. 2003 年 4 月 17 日；348(16):1546–1554。
注：本文总结并解读了引用的 JAMA Network Open 荟萃分析及相关文献中的发现。临床医生应查阅原出版物以获取详细的方法和补充数据。
