恩格列净、吡格列酮或格列美脲作为第三种药物与二甲双胍+DPP-4抑制剂联用：相似的HbA1c降幅但不同的权衡

亮点

– 在一项多中心、开放标签、4期随机试验中，向二甲双胍加DPP-4抑制剂治疗方案中添加恩格列净（10 mg）、吡格列酮（15 mg）或格列美脲（2 mg），24周后平均HbA1c降幅相似（约0.8–0.9%）。

– 血糖目标达成率（HbA1c <7.0%）在各组间相似（57–66%）。

– 恩格列净导致轻微体重下降（约1.7 kg），而吡格列酮和格列美脲则产生轻微体重增加（约1.1 kg）；低血糖事件仅见于格列美脲组。

背景

2型糖尿病（T2D）是一种进展性疾病，通常需要从二甲双胍逐步升级到联合疗法以维持血糖控制并减少微血管和大血管并发症的风险。当代指南强调在选择附加药物时应考虑个体化因素，包括疗效、体重影响、低血糖风险、合并心血管或肾脏疾病、耐受性、成本和患者偏好（例如ADA护理标准）。

当患者已经接受二甲双胍和DPP-4抑制剂治疗但仍高于血糖目标时，临床医生通常会考虑添加几种类别的药物之一，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、噻唑烷二酮（TZDs）或磺脲类药物。直接比较这些选项的证据有限，尤其是在DPP-4抑制剂背景下，但对共同决策具有重要临床意义。

研究设计

Cho等人的试验（Diabetes Obes Metab. 2025）是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、平行组4期研究，纳入了使用二甲双胍（≥1,000 mg/天）加DPP-4抑制剂治疗且血糖控制不佳的T2D成人。参与者被随机分配至三种第三线添加药物之一，持续24周：恩格列净10 mg/天（n = 61），吡格列酮15 mg/天（n = 58）或格列美脲2 mg/天（n = 57）。主要终点是24周时糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。次要评估指标包括HbA1c <7.0%的比例、体重变化以及安全结果，包括低血糖和不良事件。

关键发现

人群

患者的平均年龄为58.5 ± 10.0岁，基线HbA1c为7.8 ± 0.7%，平均糖尿病病程为8.1 ± 5.6年——代表了一组典型的门诊T2D患者，尽管接受了双重口服治疗，但仍存在轻度高血糖。

血糖疗效（主要结局）

所有三种附加策略在24周时均从基线显著降低了HbA1c，且各组之间没有统计学差异：

• 恩格列净：平均HbA1c变化 −0.78 ± 0.09%
• 吡格列酮：平均HbA1c变化 −0.89 ± 0.09%
• 格列美脲：平均HbA1c变化 −0.93 ± 0.12%

这些轻微的降幅（约0.8–0.9%）与在基线HbA1c <8–9%的患者中添加两种口服药物后的预期增量疗效一致。

血糖目标达成

24周时HbA1c <7.0%的比例在各组间相似：恩格列净组为65.6%，吡格列酮组为56.9%，格列美脲组为63.2%。差异较小，未报告为统计学显著差异。

体重和代谢效应

体重变化在各组间方向可预测：

• 恩格列净：平均体重变化 −1.73 ± 3.14 kg（统计学显著的体重减轻）。
• 吡格列酮：平均体重变化 +1.11 ± 3.97 kg。
• 格列美脲：平均体重变化 +1.11 ± 4.07 kg。

恩格列净引起的体重减轻反映了其促尿糖排泄机制；吡格列酮（PPAR-γ激动剂）和格列美脲（胰岛素分泌促进剂）的体重增加也与其已知的类别效应一致。

安全性

低血糖：格列美脲组报告了4例低血糖事件（该组的6.56%），而在恩格列净或吡格列酮组未报告低血糖事件。这与已知的磺脲类药物在与不引起低血糖的药物联合使用时相比，SGLT2抑制剂或TZDs的低血糖风险较低一致。

其他不良事件：提供的总结未详细说明生殖器感染、泌尿系统感染、液体潴留、外周水肿、心力衰竭、骨折或肾功能变化的发生率——这些事件对于SGLT2抑制剂和TZDs特别感兴趣。应查阅原始文章以获取完整的安全性表格和裁定事件发生率。

解释和临床意义

这项随机比较显示，当在二甲双胍加DPP-4抑制剂基础上添加恩格列净、吡格列酮或低剂量格列美脲时，短期血糖疗效大致相同，但在体重和低血糖风险方面存在重要差异。

临床决策应强调以下考虑因素：

• 合并症概况：如果患者有确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏疾病，SGLT2抑制剂（包括恩格列净）在血糖控制之外还具有心脏和肾脏益处（例如EMPA-REG OUTCOME研究证明减少了心血管死亡和心力衰竭住院）。因此，在此类患者中通常首选恩格列净。
• 体重目标：对于优先考虑减重或避免体重增加的患者，恩格列净具有优势。吡格列酮和磺脲类药物往往会导致体重增加。
• 低血糖风险和虚弱：磺脲类药物增加低血糖风险，特别是对于老年人、肾功能受损者或支持有限的患者；在这些患者中，恩格列净或吡格列酮可能在低血糖方面更安全。
• 禁忌症和不良反应偏好：吡格列酮可用于胰岛素抵抗，并在某些研究中对非酒精性脂肪肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有潜在益处，但存在液体潴留、体重增加、骨折风险和老年数据集中的膀胱癌信号等风险；应在活动性心力衰竭患者中避免使用。恩格列净具有类别特定的不良反应（生殖器真菌感染、罕见情况下的正常血糖酮症酸中毒和容量不足），必须加以考虑。
• 强度和滴定：该研究使用了相对低剂量的吡格列酮（15 mg）和格列美脲（2 mg）。在常规实践中，这些药物通常会增加剂量，这可能会增加疗效和不良事件。恩格列净10 mg是一个常见的起始剂量，10 mg和25 mg的剂量已知有心脏和肾脏益处。

专家评论：优势和局限性

优势：

• 随机、多中心设计提供了在临床上相关情况下（二甲双胍+DPP-4抑制剂后的第三种药物）的头对头比较数据。
• 研究人群反映了真实世界的患者，他们有中度高血糖和既定的口服治疗。

局限性：

• 开放标签设计：了解分配的治疗可能会影响主观不良事件的报告和依从性。
• 样本量和持续时间：约176名参与者和24周的随访，研究在中等HbA1c差异方面有足够的统计功效，但对于罕见的安全结果和长期心脏和肾脏结局的评估来说，样本量不足。
• 剂量选择：低剂量的吡格列酮（15 mg）和格列美脲（2 mg）限制了向更高剂量使用的推断；常规实践中常用的滴定策略可能会产生不同的疗效和安全性特征。
• 总结中不完整的安全细节：SGLT2类不良事件（生殖器/泌尿系统感染）、吡格列酮相关的水肿或骨折风险以及肾功能轨迹在提供的总结中未描述；读者应查阅全文以获取详细的安全部分。
• 普遍性：研究人群特征（种族、合并症负担、肾功能分布）将决定在当地实践中的适用性；这些细节应在全文中进行审查。

生物学合理性和机制

观察到的类别特异性效应与已知机制相符：恩格列净通过促进尿糖排泄降低血糖（导致热量损失和轻微的体重减轻）；吡格列酮通过激活PPAR-γ改善胰岛素敏感性（通常会导致液体潴留和体重增加）；格列美脲通过增强胰岛素分泌，因此经常导致体重增加和低血糖。将这些药物与DPP-4抑制剂（增加内源性肠促胰岛素活性，对体重中性且低血糖风险低）联合使用，通过互补机制产生协同的血糖效应。

实用要点

• 当在已经接受二甲双胍加DPP-4抑制剂治疗的患者中强化治疗时，恩格列净、吡格列酮和格列美脲在短期内产生相似的HbA1c降幅。选择应根据合并症、体重目标、低血糖风险和患者偏好来指导。
• 恩格列净提供体重益处和潜在的心脏和肾脏优势（在高CV/肾风险患者中尤为重要），而吡格列酮可能使严重胰岛素抵抗或某些肝脂肪变性表型的患者受益，但应在心力衰竭患者中避免。格列美脲仍然是有效且低成本的选择，但会增加低血糖和体重风险。
• 这项24周的试验未解决长期结局，特别是心血管和肾脏效应；对于有这些合并症的患者，应优先使用具有经证实的心脏和肾脏益处的药物，符合指南建议。

结论

Cho等人提供了有用的随机证据，即在二甲双胍加DPP-4抑制剂基础上添加恩格列净、吡格列酮或格列美脲在24周时产生相似的HbA1c降幅，但在体重和低血糖方面存在不同的影响。这些差异——连同合并症概况和特定药物的长期结局数据——支持个体化选择第三线治疗，而不是一刀切的方法。

资金来源和试验注册

资金来源和试验注册详情未包含在提供的总结中。读者应查阅原始出版物以获取完整的资金声明、利益冲突和注册标识符（Cho YK等，Diabetes Obes Metab. 2025）。

参考文献

1. Cho YK, Cho JH, Hong SM, Park JH, Lee BW, Yoo JH, Kim JH, Chun SW, Hwang YC, Song KH, Lee WJ. Efficacy and safety of pioglitazone, empagliflozin and glimepiride as third-line agents in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin and DPP-4 inhibitors: A multicentre, phase 4 randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2025 Nov;27(11):6375-6385. doi: 10.1111/dom.70030. Epub 2025 Aug 14. PMID: 40808546; PMCID: PMC12515792.

2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128.

3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1–S(…). (参考当前ADA指南，了解个体化治疗和心脏肾脏考虑因素。)

建议进一步阅读

希望应用这些数据的读者应查阅当代指南和SGLT2抑制剂的心血管/肾脏结局试验，以及吡格列酮的安全性文献和磺脲类药物的低血糖风险文献，以使药物选择与患者特定风险和目标保持一致。