亮点
– 单次玻璃体内注射可降解阿柏西普负载的PLGA微球-热响应水凝胶在23只恒河猴中可见并耐受良好，最长可达24个月。
– 眼内压、角膜厚度、内皮细胞、眼轴长度、屈光误差、视网膜厚度、视网膜功能（ERG）或视网膜/脉络膜血管（FA）未见一致的不良影响。
– 药物储库可视化持续至9个月；部分动物（7只）的组织学检查显示视网膜结构保持完好。
背景
玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物如阿柏西普已改变了新生血管性年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病黄斑水肿和其他视网膜血管疾病的管理。然而，频繁注射对患者和医疗系统造成负担，并存在程序风险。延长作用时间的玻璃体内给药系统（DDS）是减少就诊频率同时保持疗效和安全性的重大需求。
可降解聚合物微球（常用聚乳酸-羟基乙酸共聚物，PLGA）和原位凝胶水凝胶已被研究作为提供持续玻璃体内释放的策略。非人灵长类动物（NHP），尤其是恒河猴，因其眼部解剖和视网膜与人类相似，成为首选的临床前模型，因此NHP中的生物相容性和安全性数据对转化具有重要意义。
研究设计
这项临床前安全性和生物相容性研究评估了一种新型可降解可注射微球-水凝胶DDS负载阿柏西普在健康恒河猴中的应用。关键设计要素包括：
- 干预：通过改良双乳化技术制备的阿柏西普负载PLGA微粒，嵌入热响应聚（乙二醇）-co-（L-乳酸）二丙烯酸酯/N-异丙基丙烯酰胺水凝胶中。
- 剂量和给药：每只动物右眼注射50 µL，输送15 µg阿柏西普（n=23）。
- 随访：每月进行全面眼科评估，包括眼内压（IOP）、角膜测厚、角膜镜检、A超生物测量、条纹视网膜镜检、光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）、荧光素血管造影（FA）和视网膜电图（ERG）。部分动物（7只）的眼球进行组织学检查。
- 终点：主要结局是在长达24个月的随访期间，通过临床、结构（OCT、FA）、功能（ERG）和组织学评估局部眼内耐受性和生物相容性。
主要发现
药物储库持久性和眼内可见性
玻璃体内药物储库（阿柏西普-DDS）在注射后9个月内可在玻璃体中观察到。在23只眼睛中的4只中，药物储库轻微妨碍了眼底镜检查；其余眼睛中不影响临床检查。论文报告了药物储库的可视化，但未提供玻璃体或视网膜中的定量药代动力学释放曲线。
临床安全性和前段结果
未报告一致或有临床意义的前段不良事件。具体而言：
- 眼内压在所有测量时间点均保持在正常范围内。
- 中央角膜厚度和内皮细胞密度（角膜镜检）与基线相比无显著差异。
- 眼球轴长和屈光误差（A超和视网膜镜检）未发生变化。
视网膜结构和血管完整性
SD-OCT显示所有动物和时间点的视网膜结构保持正常，总视网膜厚度无显著变化。荧光素血管造影未检测到可归因于DDS的视网膜或脉络膜血管异常；特别是未报告渗漏、无灌注或新生血管事件。
视网膜功能（ERG）
暗适应和明适应条件下的全视野ERG显示混合杆-锥细胞或锥细胞反应的隐含时间和振幅与基线/对照值相比无显著差异，表明整体视网膜功能保持正常。
组织学
7只动物的眼球组织学检查显示视网膜细胞结构保持完好，未见一致的炎症浸润或有毒形态变化。
观察持续时间
虽然玻璃体内药物储库在9个月内可见，但安全随访延长至24个月，期间动物未出现一致的结构性或功能性不良发现。
解读结果
总体而言，这些结果表明，这种携带阿柏西普的PLGA微球-水凝胶递送平台在单次玻璃体内注射后在NHP眼中耐受良好。视网膜结构（OCT和组织学）保持完整、无血管造影异常以及稳定的ERG反应是支持眼内生物相容性的重要临床前信号。
解读的关键注意事项包括：
- 该研究在健康眼中进行；病变（如AMD、糖尿病视网膜病变）视网膜可能对炎症或不同的局部药效动力学更敏感，未进行评估。
- 未报告定量药代动力学数据（例如，眼内阿柏西普浓度随时间变化）；药物储库在9个月内可见表明持续存在，但不能直接定义有效的治疗水平。
- 测试的单次剂量（15 µg）远低于典型临床玻璃体内阿柏西普剂量（例如，人类2 mg）；剂量调整和剂量-效应关系将是转化的关键。
- 组织学样本量（7只动物）较小；虽然未见一致的不良组织学发现，但罕见事件可能被遗漏。
专家评论和背景
长效玻璃体内递送是视网膜疾病管理的主要转化重点。当前的临床策略包括可填充的外科植入端口（例如，在人体试验中研究的雷珠单抗端口递送系统）和各种正在开发的长效可降解制剂。一种可降解、可注射的平台，避免重复的玻璃体内注射或外科植入，将提供实用优势——微创给药、潜在的门诊给药，以及消除移除或重新填充植入物的程序。
PLGA微球是最广泛研究的可降解载体之一，因为其在其他组织和药物类别中具有已建立的可降解性和监管先例。将微球嵌入热响应水凝胶中可以限制粒子分散，促进定位，并调节释放动力学。本研究中NHP中未见眼内高血压、内皮毒性、视网膜结构损伤或功能缺陷，符合设计良好的PLGA/水凝胶系统的预期，但人类转化需要仔细的剂量调整和长期安全性证明。
局限性和未回答的问题
- 疾病模型和疗效：健康NHP眼中的安全性是必要但不充分的。未来的研究应测试药代动力学、功能疗效和疾病模型中的安全性（或早期人体试验），以确定是否可以维持临床上有意义的治疗眼内阿柏西普水平。
- 剂量调整和配方：此处的临床前剂量（15 µg）远低于临床人类玻璃体内剂量；需要控制剂量递增和释放动力学优化以安全地达到治疗浓度。
- 免疫原性和降解产物：长期免疫反应，特别是对聚合物降解产物或配方过程中可能形成的聚集蛋白的进一步表征，包括系统性抗体形成和局部免疫监测。
- 药代动力学：没有随时间变化的玻璃体/视网膜药物浓度数据，仅凭药物储库可视化无法确定治疗暴露的持续时间。
- 对成像或临床护理的干扰：尽管药物储库仅在少数眼睛中轻微妨碍眼底镜检查，但仍需在临床环境中评估对视网膜监测（如OCT图像质量和激光手术）的潜在影响。
转化意义和下一步
有利的NHP安全性资料支持进展到以药代动力学、剂量优化和疗效为重点的研究。建议的下一步包括：
- 临床前药代动力学研究，测量随时间变化的眼内药物浓度，以定义释放动力学并与药物储库可视化相关联。
- 剂量递增安全性研究和疾病模型实验（如NHP的激光诱导CNV或其他相关模型），以测试治疗效果并优化剂量。
- 评估免疫原性并监测反复暴露或持续释放后的抗药物抗体。
- 早期人体临床试验，仔细评估安全性和疗效终点、成像兼容性和以患者为中心的结果，如注射频率减少和视力稳定。
结论
这项研究表明，一种新型可降解PLGA微球嵌入热响应水凝胶并负载阿柏西普，在单次玻璃体内注射后在健康恒河猴眼中耐受良好。长达24个月的结构、功能和组织学评估未见一致的不良影响。这些临床前安全性数据令人鼓舞，支持进一步的药代动力学、疗效和转化开发，朝着减少视网膜疾病治疗负担的长效玻璃体内anti-VEGF递送策略迈进。
资金来源和临床试验注册号
有关具体的资金披露和利益冲突，请参阅已发表的文章（Story BD等，Drug Deliv. 2025）。临床前报告中未提供clinicaltrials.gov标识符；随后的人体研究需要注册。
参考文献
1. Story BD, Park S, Roszak K, Shim J, Motta M, Ferneding M, Rudeen KM, Blandino A, Ardon M, Le S, Teixeira LBC, Yiu G, Mieler WF, Thomasy SM, Kang-Mieler JJ. 恒河猴中新型可降解阿柏西普药物递送系统的安全性和生物相容性。Drug Deliv. 2025年12月；32(1):2460671。doi: 10.1080/10717544.2025.2460671。Epub 2025年3月4日。PMID: 40038090；PMCID: PMC11884103。
2. Danhier F, Ansorena E, Silva JM, Coco R, Le Breton A, Préat V. 基于PLGA的纳米颗粒：生物医学应用概述。J Control Release. 2012年7月20日；161(2):505-522。doi:10.1016/j.jconrel.2012.01.043。
3. Heier JS, Brown DM, Chong V, Korobelnik J-F, Kaiser PK, Nguyen QD, et al. 湿性年龄相关性黄斑变性中玻璃体内注射阿柏西普（VEGF Trap-Eye）。Ophthalmology. 2012;119(12):2537-2548。（VIEW1和VIEW2合并分析）。
AI缩略图提示
高细节医学插图，展示人眼横截面，玻璃体腔内嵌入透明水凝胶中的小可降解微球组成的玻璃体内储库；包括’阿柏西普’标签、显示’持续释放’的微妙时间轴条，以及背景中可见的保存完好的黄斑/视网膜及其完整层次。干净的临床色板、逼真的解剖纹理和冷静的临床风格。
