亮点
– 术后 5-6 周测量的 ctDNA 是 III 期结肠癌的强大预后分类器：ctDNA 阴性患者的 3 年无复发生存率 (RFS) 为 87%，而 ctDNA 阳性患者为 49% (P < 0.001)。
– 在 ctDNA 阴性患者中，降阶梯辅助化疗方案减少了奥沙利铂暴露（34.8% 对 88.6%）和住院率（8.5% 对 13.2%），但 narrowly 未能达到预设的非劣效性边界 RFS。
– 在 ctDNA 阳性患者中，ctDNA 负荷与复发风险相关，但预设的化疗强化方案并未改善 2 年 RFS 与标准管理相比。
背景和临床需求
切除术后辅助化疗可减少 III 期结肠癌患者的复发并提高生存率，但个体患者的绝对获益差异很大。含奥沙利铂的方案（如 FOLFOX）虽然有效，但也带来累积神经毒性和治疗相关不良反应。因此，能够根据实际微转移负荷个性化辅助治疗的工具非常受欢迎。
循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是血液中检测到的来自肿瘤的无细胞 DNA，反映了手术后的残留微小病灶。此前在 II 期结肠癌中的试验（尤其是 DYNAMIC 系列试验）表明，ctDNA 指导的策略可以安全地减少辅助化疗的使用而不影响疗效。DYNAMIC-III 试验将这一范式扩展到复发风险更高的 III 期疾病，优化辅助治疗的个性化是未解决的临床挑战。
研究设计
DYNAMIC-III 是由澳大利亚胃肠肿瘤试验组 (AGITG) 进行的多中心、随机 2/3 期试验，有国际协作（包括加拿大癌症试验组）。接受 III 期结肠癌切除术的患者在术后 5-6 周进行肿瘤知情的 ctDNA 检测，并以 1:1 的比例随机分配到 ctDNA 指导的管理策略或医生预设的标准管理。
在 ctDNA 指导组中，ctDNA 阴性患者接受降阶梯辅助治疗（医生预设降阶梯方案），而 ctDNA 阳性患者接受比标准管理更强化的治疗。试验的主要终点是 ctDNA 阴性患者的 3 年 RFS（评估降阶梯的非劣效性）和 ctDNA 阳性患者的 2 年 RFS（评估强化治疗的获益）。关键次要终点包括治疗相关的住院、ctDNA 清除、安全性以及 ctDNA 负荷与结局的相关性。
人群和随访
分析包括 968 名可评估患者。初始术后检测时，702 名患者 (72.5%) 为 ctDNA 阴性，266 名 (27.5%) 为 ctDNA 阳性。中位随访时间为 47 个月，能够对 2 年和 3 年 RFS 终点以及辅助期间的 ctDNA 动态进行全面评估。
主要发现
术后 ctDNA 的预后性能。 术后 ctDNA 状态强烈区分了复发风险。在整个合并试验人群中，ctDNA 阴性患者的 3 年 RFS 为 87%，而 ctDNA 阳性患者为 49% (P < 0.001)。这种分离程度证实 ctDNA 是 III 期结肠癌辅助风险分层中最强大的个体预后生物标志物之一。
ctDNA 阴性患者的 ctDNA 指导降阶梯治疗。 在随机分配到 ctDNA 指导的 ctDNA 阴性患者亚组中，降阶梯治疗显著减少了奥沙利铂的使用（34.8% 对标准管理的 88.6%）和治疗相关住院（8.5% 对 13.2%）。3 年 RFS 为 85.3%（降阶梯组）对 88.1%（标准管理组）。尽管 RFS 的绝对差异很小，但研究报告称预设的非劣效性边界未达到——尽管结果趋同且毒性风险明显降低，但仍不能正式声明降阶梯的非劣效性。
ctDNA 阳性患者的强化治疗。 在 ctDNA 阳性患者中，强化化疗并未改善与标准管理相比的结果。2 年 RFS 为 51%（强化组）对 61%（标准护理组）。重要的是，在 ctDNA 阳性患者中，较高的定量 ctDNA 负荷与较高的复发风险相关：3 年 RFS 范围从 77% 到 23% 不等（P < 0.001），表明 ctDNA 水平与预后之间存在剂量-反应关系。
辅助治疗期间和之后的 ctDNA 动态变化。 辅助治疗完成后持续存在的 ctDNA 识别出一个预后极差的亚组：3 年 RFS 为 14%（持续存在 ctDNA 的患者）对 79%（ctDNA 清除的患者）。因此，ctDNA 清除似乎是治疗效果和预后的一个有意义的中间生物标志物。
安全性。 未报告意外毒性。降阶梯方法明显减少了奥沙利铂的暴露及其相关不良事件，反映在较低的住院率上。
解释和临床意义
DYNAMIC-III 的结果强化了几条对临床医生和研究人员的实际信息：
- 术后 ctDNA 是 III 期结肠癌中验证过的强大预后分类器。其使用可以识别复发风险极低的患者（ctDNA 阴性）和高风险患者（ctDNA 阳性），有助于更精确的风险沟通和共同决策。
- 对于 ctDNA 阴性患者，降阶梯辅助治疗可以显著减少奥沙利铂暴露和住院，仅小幅绝对减少 RFS，未达到预设的非劣效性。对于优先考虑避免毒性的临床医生和患者，这种权衡可能是可以接受的，特别是考虑到奥沙利铂的累积神经毒性；然而，指南纳入需要仔细考虑非劣效性结果和患者价值观。
- 对于 ctDNA 阳性患者，本试验中测试的常规细胞毒性化疗的强化并未改善短期 RFS。这表明单纯强化标准化疗可能不足以克服已建立的分子残留病，需要替代策略——靶向药物、免疫疗法、连续的 ctDNA 指导适应性方法或参与测试新型组合的临床试验。
- 辅助治疗后持续存在的 ctDNA 识别出一个预后极差的亚组，可以优先进行早期治疗干预和研究策略，并可能作为早期试验的有效终点。
优势和局限性
DYNAMIC-III 的优势包括随机设计、大样本量、多中心实施、肿瘤知情的 ctDNA 方法以及延长的随访时间，使 RFS 估计可靠。预设的共同主要终点解决了辅助决策中重要的低风险（ctDNA 阴性）和高风险（ctDNA 阳性）临床问题。
局限性包括：降阶梯比较的非劣效性边界未达到，尽管结果曲线接近，引发关于试验效能和观察到的绝对 RFS 差异的临床意义的问题；具体的降阶梯和强化方案由医生预设而非协议规定，可能会引入异质性；试验未证明化疗强化的获益，但设计无法排除未在研究中测试的替代强化策略（如靶向药物或免疫疗法）的获益。
通用性将取决于 ctDNA 检测的可用性、灵敏度以及手术后采样的时机——这些因素可能因实验室和卫生系统而异。实施将需要对肿瘤知情检测进行严格的质量保证，并建立快速报告周转路径以指导辅助计划。
机制和转化见解
ctDNA 负荷与复发风险之间的定量关系支持一个生物学模型，即 ctDNA 反映了残留微转移病灶的数量和增殖活性。治疗期间 ctDNA 的快速清除可能表明残留克隆的有效根除，而持续存在则信号化耐药的微转移病灶。这些动态变化为适应性试验设计提供了依据，即对持续存在的 ctDNA 升级治疗或在早期 ctDNA 清除时降阶梯治疗，以及整合 ctDNA 的分子特征（如突变谱型、甲基化）的研究，以识别治疗脆弱性。
未来研究方向
关键未回答的问题包括：ctDNA 阴性 III 期患者的最优降阶梯方案是什么，如何平衡毒性和疗效；哪些新的系统或靶向策略可以根除 ctDNA 阳性疾病；早期 ctDNA 动态（如 1-2 个周期后的清除）是否可以用于有效调整治疗；ctDNA 指导的护理在常规实践中的健康经济学影响是什么？
测试非细胞毒性强化（免疫检查点抑制剂、适当的靶向药物）、ctDNA 适应性升级策略以及将 ctDNA 清除作为验证的替代终点的试验是高优先事项。
专家评论和指南考虑
DYNAMIC-III 提供了令人信服的证据，表明 ctDNA 是 III 期结肠癌中具有临床意义的生物标志物。指南委员会需要权衡试验中谨慎展示的降阶梯带来的毒性减少与正式的非劣效性结果。医生应个别咨询患者：对于许多 ctDNA 阴性患者，减少奥沙利铂暴露可能是一个有吸引力的选择，知情同意时承认观察到的 RFS 小幅绝对差异；对于 ctDNA 阳性患者，常规化疗的强化似乎不足，应优先考虑参加研究新型疗法的临床试验。
结论
DYNAMIC-III 验证了术后 ctDNA 作为 III 期结肠癌的强大预后工具的地位，显示 ctDNA 指导的降阶梯治疗减少了化疗暴露和住院，结果接近标准治疗，尽管未正式达到非劣效性阈值。对于 ctDNA 阳性患者，常规化疗的强化并未改善短期 RFS，强调了开发新型治疗策略和 ctDNA 驱动的适应性试验以应对分子残留病的迫切需求。
资金和临床试验注册
试验注册：澳大利亚新西兰临床试验注册标识符 ACTRN12617001566325。资金和具体赞助详情见原出版物（Tie J 等人，Nat Med. 2025）。
参考文献
1. Tie J, Wang Y, Loree JM, et al.; AGITG DYNAMIC-III Study Group. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025 Oct 20. doi:10.1038/s41591-025-04030-w. Epub ahead of print. PMID: 41115959.
缩略图图像提示（AI 友好）
一名现代诊所中的医生正在查看平板电脑屏幕上的 ctDNA 图表，图表上有红色和绿色趋势线，旁边是一张腹部 CT 扫描图；柔和的方向光，专业医疗环境，强调数字分子诊断和以患者为中心的决策。
