亮点
1) 执行功能障碍是Wolfram综合征中反复出现且临床上重要的特征，可能反映了WFS1相关细胞应激干扰了参与计划、抑制和情绪调节的神经递质系统。
2) 内质网（ER）应激、线粒体信号传导和昼夜钟之间的分子联系为昼夜节律失调对神经行为表型的贡献提供了生物学上的合理性。
3) 基于时序信息的评估（日间症状映射、活动记录、昼夜类型问卷、睡眠研究）和实用的时序治疗（光照、褪黑素给药时间、睡眠-觉醒安排）代表了值得在Wolfram综合征中评估的低风险临床策略。
背景和疾病负担
Wolfram综合征是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，属常染色体隐性遗传或散发，临床以糖尿病、视神经萎缩、耳聋及尿崩症为核心症状，亦称DIDMOAD综合征 。 该病主要由WFS1或WFS2基因突变引起，可导致胰岛β细胞萎缩、视神经脱髓鞘及中枢神经退行性病变，常伴随神经性膀胱、共济失调等表现。诊断依据典型症状和基因检测。研究显示其致病机制与wolframin蛋白功能异常相关，但具体作用未完全明确 。 Wolfram综合征的基因研究始于20世纪末，1998年首次定位WFS1基因于4号染色体短臂（4p16.1），后续发现WFS2基因位于4q22-24区段。治疗以控制糖尿病等并发症为主。
WS中的神经行为问题是异质性的，但通常包括情绪障碍、焦虑和认知问题——特别是执行功能障碍（计划、认知灵活性、抑制、工作记忆）。睡眠-觉醒障碍和白天疲劳也常被报告，可能会加剧神经精神症状，但在常规护理中，系统的时序信息评估并不常见。
研究设计（考虑的证据范围）
本文批判性地解释了Esteban-Bueno等人的最新综述和实证观察结果，他们结合文献综合与对西班牙WS队列应用的失执行功能问卷（DEX）的结果（Diagnostics 2025）。原始工作框架了WFS1相关内质网应激与单胺能和胆碱能功能障碍之间的机制联系，并强调了通过内质网-线粒体相互作用和时钟控制基因表达与昼夜调节的潜在联系。在这里，我们综合了这些论点，将其置于临床实践中，并提出了实际的评估和干预路径，同时确定了优先研究问题和方法学考虑。
关键发现和解释
1. 执行功能障碍是Wolfram综合征中的显著特征
在病例系列和综述中，执行缺陷反复出现在WS的认知投诉中。在Esteban-Bueno等人描述的西班牙队列中，较高的DEX评分表明计划、抑制控制和情绪调节方面存在困难。尽管样本量因疾病的罕见性和异质性而有限，但来自临床报告和照顾者账户的收敛观察支持失执行功能症状可能是致残且未被充分认识的。
2. 机制假设：WFS1突变 → 内质网应激 → 神经递质失调 → 执行功能障碍
WFS1编码wolframin，这是一种参与钙稳态和内质网应激反应的内质网膜蛋白。慢性内质网应激可以触发适应不良的未折叠蛋白反应信号传导，并与线粒体功能相交。Esteban-Bueno等人提出，这种细胞应激会干扰5-羟色胺能和胆碱能神经传递——这些系统在注意力、认知控制、情绪调节和睡眠结构中起重要作用。这一途径为观察到的计划、抑制和情感稳定性缺陷提供了合理的生物学基础。
3. 昼夜生物学作为中介/修饰因素
内质网和线粒体信号传导都受昼夜调节，反之亦然，长期的细胞应激会改变模型系统中的时钟基因表达。临床上，睡眠障碍（失眠、片段化睡眠、睡眠时间改变）和白天疲劳在WS中常被报告，这提示昼夜节律失调可能对执行和精神特征有贡献或加剧作用。Esteban-Bueno等人将这种联系视为假设生成的：可用的人类数据是关联性的，机制因果关系尚未得到证实。
4. 诊断意义：迈向时序诊断
将昼夜指标整合到神经精神病评估中（睡眠日记、活动记录、昼夜类型量表、定时症状日志）可能会揭示有助于澄清症状驱动因素并建议个性化干预的日间模式。例如，晚上更严重的抑制控制能力下降可能表明相位延迟或睡眠债务是贡献因素，而不仅仅是主要的神经退行性疾病。
5. 潜在的时序治疗策略
鉴于低风险和转化理由，时序知情的干预措施——定时强光暴露、适当安排的褪黑素或褪黑素激动剂、结构化的睡眠-觉醒时间安排以及心理药物或兴奋剂药物的时序治疗安排——在多学科护理中合理考虑，最好在研究方案下进行。认知康复和行为睡眠干预仍然是重要的辅助手段。
专家评论和机制见解
将WFS1相关内质网应激与神经递质紊乱和昼夜失调联系起来的假设在生物学上是合理的，并与广泛文献中显示的内质网应激途径、线粒体动力学和分子钟之间的双向相互作用一致。该论点的关键优势在于其整合性质及其将躯体细胞病理学与可观察的行为表型联系起来的潜力。
然而，有几个重要注意事项。首先，大多数人类WS研究规模小、观察性且易受识别和报告偏差的影响。其次，直接测量WS中的中枢5-羟色胺能或胆碱能功能的研究很少。第三，昼夜失调与神经精神特征的时间关系——是否是原因、结果或双向放大器——仍有待明确。最后，从一般昼夜医学向WS的治疗推断需要经验验证；由于潜在的神经退行过程，WS对褪黑素或光疗的反应可能与其他人群不同。
临床建议——实用的低风险步骤
评估
– 常规筛查执行功能障碍和情绪/焦虑症状，使用简短的医生评定和照顾者评定工具（例如，DEX、简短执行功能测试组合、适用于认知障碍的PHQ-9/GAD-7）。
– 添加时序信息工具：1-2周的睡眠日记、手腕活动记录（客观的睡眠-觉醒模式）和经过验证的昼夜类型问卷（例如，晨型-晚型或慕尼黑昼夜类型问卷）。
– 对于有令人担忧的睡眠问题或疑似昼夜节律障碍的患者，考虑转介进行多导睡眠图检查（如果怀疑有阻塞性或寄生性因素）或昼夜专家咨询。
管理
– 实施睡眠卫生和结构化的睡眠-觉醒时间安排作为一线措施。
– 在疑似延迟或提前的昼夜相位问题中，考虑在医生指导下进行定时强光疗法或褪黑素；时间至关重要，应遵循昼夜原则以避免错误的方向相移。
– 在开具用于情绪或注意力症状的心理药物时，考虑给药时间以与昼夜模式对齐并尽量减少对睡眠的干扰；就对胆碱能/5-羟色胺能谱敏感的药物选择咨询精神科医生。
– 针对计划和抑制控制的认知康复和照顾者教育可以减轻功能影响。
研究议程和重点研究
为了从假设转向证据，提出了以下研究重点：
1) 结合神经心理学测试组合、客观的昼夜和睡眠测量（活动记录、褪黑素谱型）和生物标志物面板（外周血中的内质网应激标志物，如可行）的前瞻性队列研究。
2) 使用患者来源的细胞模型（iPSCs）进行机制研究，以检查WFS1突变如何调节时钟基因表达、神经递质生物合成途径和内质网-线粒体串扰。
3) 小规模试点随机试验，评估时序治疗（定时光疗、褪黑素）对认知和情绪终点的效果大小和可行性，以估计WS中的效果大小和可行性。
4) 开发罕见神经遗传障碍中时序评估的共识建议，以在中心之间统一数据并促进联合分析。
局限性
当前的证据基础受到小样本量、横断面设计和依赖主观症状报告的限制。分子联系可能是从临床前工作中合理推断出来的，但缺乏强有力的人体确认。因此，此处的提议应被视为具有临床实用性和研究导向的，而不是确定性的护理标准。
结论
执行功能障碍和精神症状在Wolfram综合征中具有临床显著性，值得系统关注。WFS1相关内质网应激与昼夜机制相互作用产生或放大神经行为症状的新兴假设在生物学上是合理的且具有临床可操作性。将时序诊断工具整合到常规评估中并在结构化研究中测试低风险时序治疗提供了一条有望改善WS患者的日常功能和生活质量的转化途径。多学科合作、数据收集的标准化和重点试点试验将是下一步的关键。
资助和ClinicalTrials.gov
本解释性论文未报告特定的资助或试验注册。有兴趣进行干预研究的临床医生和研究人员应考虑在ClinicalTrials.gov上注册前瞻性试验，并寻求多中心合作以克服罕见疾病固有的招募挑战。
参考文献
1. Esteban-Bueno G, Jiménez-Soto A, Fernández-Martínez JL, Fernández-Vilas E, Coca JR. Circadian Rhythm and Psychiatric Features in Wolfram Syndrome: Toward Chrono Diagnosis and Chronotherapy. Diagnostics (Basel). 2025 Sep 15;15(18):2338. doi: 10.3390/diagnostics15182338 IF: 3.3 Q1 . PMID: 41008710 IF: 3.3 Q1 ; PMCID: PMC12468670 IF: 3.3 Q1 .
2. Wolfram综合征. OMIM. https://omim.org/entry/606201. 访问于2025年。
3. Wolfram综合征. Orphanet百科全书. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN&data_id=810. 访问于2025年。
