亮点
– 第 3 期 ASPEN 试验的 100 名患者 CT 亚组研究发现，口服 brensocatib（25 毫克）在 52 周时减少了支气管扩张症黏液堵塞的评分并增加了健康肺实质的百分比，与安慰剂相比具有显著差异（名义 P 值分别为 .0084 和 .0154）。
– 在定量 AI 辅助气道测量（LungQ-BA）中，25 毫克剂量与较少的支气管-动脉对相关（P = .0499）；10 毫克剂量与安慰剂相比显示出显著较小的支气管外径。
– 研究结果具有假设生成意义：样本量小、多重比较和半定量评分限制了确定性声称 brensocatib 具有疾病修饰作用，但影像学信号补充了主 ASPEN 试验中观察到的临床益处。
背景和未满足的需求
非囊性纤维化支气管扩张症（NCFB）是一种慢性气道疾病，其特征是持续的中性粒细胞炎症、反复感染加重、气道扩张、黏液潴留和进行性肺损伤。加重驱动病态、加速肺功能下降并增加医疗资源利用。减少加重频率的治疗选择有限，真正能够减缓结构性进展的疾病修饰治疗尚缺乏。
Brensocatib（Brinsupri）是一种口服二肽基肽酶-1（DPP-1）抑制剂，靶向中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（包括中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白酶 3 和组织蛋白酶 G）的上游激活，旨在减轻中性粒细胞介导的气道损伤。2025 年 4 月，第 3 期 ASPEN 试验报告称，每日一次的 brensocatib 减少了加重风险，延长了首次加重的时间，并增加了在一年内保持无加重的几率。2025 年 8 月，FDA 批准 brensocatib（10 毫克和 25 毫克口服剂量）用于 12 岁及以上符合标签标准的 NCFB 成人和青少年。
研究设计：ASPEN 试验的 CT 亚组研究
研究人员在更大的 ASPEN 第 3 期计划内进行了一项影像学亚组研究，以评估 brensocatib 是否在 52 周内影响结构性肺疾病。该亚组研究分析了 100 名随机分配到 ASPEN 试验的参与者配对的计算机断层扫描（CT）图像：37 人接受每日 10 毫克 brensocatib，24 人接受每日 25 毫克，39 人接受安慰剂。
CT 图像在基线和 52 周时使用两种互补方法评分：支气管扩张症 CT 评分技术（BEST-CT），这是一种在支气管扩张症登记册中开发和验证的半定量视觉评分工具，以及 LungQ-BA，一种基于人工智能的定量平台，提取气道指标（例如，支气管-动脉对和气道直径）。主要分析比较了各组内 52 周的变化和与安慰剂之间的组间差异。该亚组研究由 James D. Chalmers 等人在 2025 年 CHEST 年会上展示。
关键发现
总体而言，分析显示，brensocatib 特别是 25 毫克剂量在 52 周时在黏液相关和某些气道指标方面表现出适度但具有统计学意义的影像学差异。
黏液堵塞和实质变化（BEST-CT）
– 25 毫克组在支气管扩张症伴有黏液堵塞和总体黏液堵塞的 BEST-CT 评分上与安慰剂相比显著降低（P = .0084 和 P = .0154）。
– 接受 25 毫克剂量的患者在 52 周时“健康”肺实质的百分比增加幅度大于安慰剂组。
气道指标（LungQ-BA）
– 在 LungQ-BA 上，随机分配到 25 毫克剂量的患者在 52 周时与安慰剂相比支气管-动脉对显著减少（P = .0499）。较少的支气管-动脉对可能反映支气管壁增厚或其他气道重塑特征的减少。
– 10 毫克组在 52 周时与安慰剂相比支气管外径显著较小，表明某些气道口径变化与剂量无关。
临床相关性
这些影像学结果与主 ASPEN 计划中报告的临床结果一致：brensocatib 减少了加重次数，延迟了首次加重的时间，并减缓了肺功能下降——特别是对于 25 毫克剂量。研究者和独立评论员将影像学信号解释为 DPP-1 抑制对黏液清除和气道炎症的生物学合理下游效应的一致性。
安全性和剂量考虑
ASPEN 计划建立了支持 FDA 批准 brensocatib 10 毫克和 25 毫克的整体安全性概况。在影像学亚组研究中，未报告与 CT 发现相关的新的安全性信号。基于综合的临床和影像学数据，一些研究者倾向于将 25 毫克剂量作为一线治疗，适用于进展风险较高或黏液堵塞明显的患者，同时承认标签允许使用任何剂量。
机制原理
DPP-1 抑制降低了骨髓中中性粒细胞丝氨酸蛋白酶的成熟度，从而减少了中性粒细胞炎症期间向气道输送的活化蛋白酶负担。中性粒细胞弹性蛋白酶及相关酶导致黏液过度分泌、纤毛清除受损、气道壁损伤和进行性扩张。观察到的黏液堵塞减少提供了一个机制桥梁：减弱的中性粒细胞蛋白酶活性可能减少黏液产生/粘稠度和气道壁炎症，使 CT 上可检测到的改善在 12 个月内显现。
专家评论和解读
CHEST 的独立专家和随后的采访中指出，由于支气管扩张症通常进展缓慢，因此在一年内 CT 上出现结构性变化较为罕见。因此，亚组研究检测到黏液堵塞减少和小气道变化是值得注意的，但有几个注意事项：
- 亚组研究招募了 100 名患者，占 ASPEN 队列（>1,700 人）的一小部分，限制了功效和普遍性。
- 测试了多个终点和比较，报告的 P 值是名义上的（未调整多重性），增加了 I 类错误的风险。
- BEST-CT 是半定量且依赖读者；尽管在登记工作中得到了验证，但视觉评分引入了变异性。加入 LungQ-BA（基于 AI 的指标）缓解了但并未消除测量不确定性。
因此，专家认为这些发现是假设生成性的，而不是疾病修饰作用的确凿证据。尽管如此，他们认为这些结果在 ASPEN 中观察到的症状和加重益处的背景下具有临床意义，并认为在标准气道清除和抗生素策略下仍频繁加重或中性粒细胞为主疾病的患者中，最有可能获得预期的最大益处。
局限性
关键局限性包括：相对于主试验的亚组研究样本量较小；名义 P 值未校正多重比较；半定量评分中的潜在读数变异性；52 周的随访时间可能不足以检测许多患者的结构性变化。制造商 Insmed 资助并贡献了研究，一些研究者报告了与 Insmed 的咨询或资助关系，应在解读时予以考虑。
临床意义和实用指导
对于管理 NCFB 的临床医生，ASPEN 数据加上此 CT 亚组研究支持考虑将 brensocatib（尤其是 25 毫克）用于尽管遵循指南推荐的气道清除和抗生素策略但仍频繁加重或肺功能下降的成人和青少年。CT 上有明显黏液堵塞或高进展风险的患者可能优先考虑。实际考虑因素包括成本、支付方覆盖范围和长期依从性将影响采用情况。共享决策应权衡个体加重史、表型（中性粒细胞炎症）、合并症和患者偏好。
研究和政策方向
为了确认和量化结构性益处，该领域需要更大规模的前瞻性计划影像学队列或在整个试验人群中纳入影像学终点，预设终点和多重性控制。更长时间的随访（>1 年）、基于表型的亚组分析和评估安全性、依从性、成本效益和长期结构性结局的真实世界注册研究将非常重要。CT 采集和评分的标准化或广泛使用经过验证的基于 AI 的分析平台将提高研究之间的可重复性。
结论
来自 ASPEN 计划的 CT 亚组研究提供了首个影像学证据，表明 brensocatib 可能在 52 周内减少黏液堵塞并适度改善气道指标和健康肺实质，25 毫克剂量显示最一致的信号。这些数据补充了主试验中报告的临床加重减少和肺功能下降减缓的结果，并提供了生物合理性支持，即 DPP-1 抑制可能影响 NCFB 的疾病生物学。鉴于研究的探索性质和局限性，影像学结果应被视为假设生成性的。需要更大规模的预设影像学研究和更长时间的随访来确定 brensocatib 是否真正具有疾病修饰作用，并定义哪些患者亚群获得最大的结构性益处。
资金来源和临床试验注册号
亚组研究和主 ASPEN 试验由 Insmed 支持。研究者披露了与 Insmed 的咨询和资助关系。第 3 期 ASPEN 试验在主要出版物中有引用：Chalmers JD 等人，《新英格兰医学杂志》，2025 年 4 月 24 日；392(16):1569-1581（DOI: 10.1056/NEJMoa2411664）。
参考文献
1. Chalmers JD, Burgel PR, Daley CL, De Soyza A, Haworth CS, Mauger D, Loebinger MR, McShane PJ, Ringshausen FC, Blasi F, Shteinberg M, Mange K, Teper A, Fernandez C, Zambrano M, Fan C, Zhang X, Metersky ML; ASPEN Investigators. 第 3 期试验：DPP-1 抑制剂 brensocatib 治疗支气管扩张症。《新英格兰医学杂志》，2025 年 4 月 24 日；392(16):1569-1581。doi: 10.1056/NEJMoa2411664。PMID: 40267423。
2. 制造商新闻稿：Insmed 宣布 FDA 批准 brensocatib（Brinsupri）用于非囊性纤维化支气管扩张症，2025 年 8 月。
3. 展示：Chalmers JD. Brensocatib 对肺结构的影响：ASPEN 试验的 CT 亚组研究。美国胸科学会（CHEST）2025 年年会。
