亮点
– endTB-Q第三阶段试验评估了结合贝达喹啉、德拉马尼、利奈唑胺和氯法齐明（BDLC）的全口服方案在利福平耐药和氟喹诺酮耐药结核病患者中的应用。
– BDLC方案显示出与世界卫生组织推荐的标准治疗相当的有利治疗结果，但未能证明总体非劣效。
– BDLC组和对照组的安全性特征相似，两组均有高比例的3级或更高级别的不良事件。
– 研究结果表明，准广泛耐药结核病可能需要超出缩短方案的延长、强化治疗方案。
研究背景及疾病负担
多药耐药结核病（MDR-TB），特别是准广泛耐药结核病（pre-XDR-TB），定义为对利福平和任何氟喹诺酮类药物耐药，给全球治疗带来了重大挑战。现有方案的局限性包括疗程长、毒性大、疗效不一。为了提高治愈率、缩短治疗时间并优化安全性，迫切需要新的治疗组合。endTB-Q试验旨在评估一种新型的缩短版全口服方案（BDLC）与世界卫生组织推荐的个体化标准治疗在准广泛耐药结核病患者中的疗效和安全性。
研究设计
这项开放标签、多中心、分层、非劣效性随机对照第三阶段试验在印度、哈萨克斯坦、莱索托、巴基斯坦、秘鲁和越南的十个医院进行，时间为2020年4月至2023年3月。年龄15岁及以上、经培养确认的肺结核且对利福平和氟喹诺酮类药物耐药的患者有资格参加。共筛查了1030名个体，其中324名患者（31%）被纳入并以2:1的比例随机分配接受BDLC方案或对照方案。
随机分组按国家和基线疾病程度（有限 vs 广泛）进行分层。BDLC治疗包括全口服贝达喹啉（最初每日400毫克，持续2周，随后每周三次200毫克）、德拉马尼100毫克每日两次、利奈唑胺600毫克每日一次（16周后减量）和氯法齐明100毫克每日一次。对于有限疾病，疗程为24周（6个月），对于广泛疾病，疗程为39周（9个月）。如果痰培养在8周时仍为阳性或结果缺失，疗程可以延长。
对照组接受个体化的世界卫生组织推荐的较长方案，通常基于二线药物，并根据耐药谱进行分层。
部分设盲：现场工作人员和参与者未设盲，但评估终点的研究人员和实验室工作人员对治疗分配设盲。
主要结局是在第73周的有利治疗反应，定义为连续两次痰培养阴性（包括一次在第65至73周之间）或有利的细菌学、放射学和临床进展。分析了改良意向性治疗（mITT）和符合方案人群，预先设定的非劣效性边界为-12%。该试验在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03896685。
关键发现
在324名随机分配的参与者中，219名接受了BDLC方案，105名接受了对照方案。中位年龄为30.5岁，性别分布均衡（46%女性，54%男性），64%在基线时有广泛疾病。
在BDLC组中，29%的患者接受了6个月的方案，71%的患者接受了9个月的方案，基于疾病的严重程度。在对照组中，91%的患者接受了BDLC加上其他药物作为核心方案。
在第73周，mITT人群中BDLC组的有利结果为87%，对照组为89%（调整后的风险差异0.2%，95% CI -9.1至9.5；非劣效性p=0.0051），这表明在这一分析中非劣效。然而，在符合方案人群中，BDLC组的有利结果为88%，对照组为93%（调整后的风险差异-3.5%，95% CI -12.8至5.9；p=0.037），未能满足总体非劣效性标准。
| mITT population | Per-protocol population | |||
|---|---|---|---|---|
| BDLC group (n=163) | Control group (n=84) | BDLC group (n=157) | Control group (n=76) | |
| Favourable outcome | ||||
| Number of participants | 141 (87%) | 75 (89%) | 138 (88%) | 71 (93%) |
| Adjusted absolute difference from the control, % (95% CI)* | 0·2% (−9·1 to 9·5) | . | −3·5% (−12·8 to 5·9) | . |
| Participants with negative culture results, weeks 65 and 73 | 140 (86%) | 74 (88%) | 137 (87%) | 70 (92%) |
| Participants with favourable bacteriological, clinical, and radiological evolution† | 1 (1%) | 1 (1%) | 1 (1%) | 1 (1%) |
| Unfavourable outcome | ||||
| Number of participants | 22 (13%) | 9 (11%) | 19 (12%) | 5 (7%) |
| All-cause mortality‡ | 4 (2%) | 2 (2%) | 4 (3%) | 2 (3%) |
| Participants with treatment failure§ | 7 (4%) | 3 (4%) | 7 (4%) | 3 (4%) |
| Participants with relapse¶ | 8 (5%) | 0 | 8 (5%) | 0 |
| Participants with permanent treatment discontinuation due to adverse events | 1 (1%) | 0 | 0 | 0 |
| Participants with poor treatment adherence or loss to follow-up | 1 (1%) | 0 | 0 | 0 |
| Participants who withdrew consent | 1 (1%) | 4 (5%) | 0 | 0 |
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BDLC组中有68%的患者和对照组中有73%的患者发生了3级或更高级别的不良事件。死亡率较低，但BDLC组略高（4% vs 2%）。这些安全性结果突显了这一复杂人群无论采用何种方案都存在显著的毒性风险。
专家评论
endTB-Q试验代表了一项重要的努力，旨在评估针对高度挑战性的利福平和氟喹诺酮耐药结核病患者的新型全口服方案。两组中较高的有利结果率表明，与历史对照相比，治疗选择有所改善。然而，缩短版BDLC策略缺乏明确的总体非劣效性，表明在准广泛耐药结核病管理中，治疗时间和潜在的方案强化仍然是关键考虑因素。
虽然贝达喹啉和德拉马尼表现出显著的抗结核活性，利奈唑胺和氯法齐明提供协同效应，但治疗广泛疾病可能需要延长疗程以确保持久治愈。观察到的安全性特征与已知的利奈唑胺和其他药物的毒性一致，强调了频繁监测和支持性护理的必要性。
局限性包括开放标签设计可能引入偏倚，对照组基线疾病和治疗方案的异质性，以及相对年轻的中位年龄限制了对老年或合并症人群的推广。此外，对照组复杂的个体化方案使直接比较变得复杂。
当前的结核病指南越来越推荐包含贝达喹啉和德拉马尼的全口服方案，但这些发现强调了仔细选择患者和根据疾病程度和耐药谱调整治疗方案的重要性。
结论
endTB-Q试验评估了缩短版口服BDLC方案在治疗准广泛耐药结核病方面的疗效和安全性，与个体化的较长世界卫生组织标准方案进行了比较。尽管BDLC方案显示出有希望的疗效，有利结果与标准治疗相当，但在总体上未达到非劣效性标准，特别是在符合方案分析中。高比例的不良事件突显了这一患者群体的临床复杂性。
这些数据表明，缩短方案虽然有吸引力，但可能不足以应对广泛的准广泛耐药结核病患者。可能需要延长或强化治疗时间，结合有效的药物组合以优化结果。
进一步研究以完善方案成分、持续时间和患者分层策略仍然是优先事项，以改善全球耐药结核病的管理。
参考文献
1. Guglielmetti L, Khan U, Velásquez GE, et al; endTB-Q Clinical Trial Team. Bedaquiline, delamanid, linezolid, and clofazimine for rifampicin-resistant and fluoroquinolone-resistant tuberculosis (endTB-Q): an open-label, multicentre, stratified, non-inferiority, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Sep;13(9):809-820. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00194-8 . Epub 2025 Jul 16. PMID: 40683298 .
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