亮点
– 在一项3期ORIGIN试验的事先规定中期分析中，阿塔西普在第36周时使24小时尿蛋白与肌酐比值（UPCR）减少了45.7%，而安慰剂组为6.8%（组间差异41.8个百分点；95%置信区间28.9–52.3；P < 0.001）。
– 另外三种研究药物——sibeprenlimab、cemdisiran和felzartamab报告的2期数据显示出有意义的抗蛋白尿效果，但这些数据规模较小，持续时间不一，尚未提供关于肾脏结局或长期安全性的确定性证据。
背景和疾病负担
IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，也是导致进行性肾功能衰竭的主要原因之一。该疾病由半乳糖缺乏的IgA1产生、自身抗体形成及含IgA的免疫复合物在系膜区沉积引起，导致肾小球损伤。蛋白尿是进展的主要可调节风险因素；减少蛋白尿与减缓eGFR下降速度和降低肾功能衰竭风险相关。然而，尽管进行了优化的支持治疗（包括肾素-血管紧张素系统阻断、血压控制以及越来越多使用的SGLT2抑制剂和生活方式措施），许多患者仍处于高风险状态。因此，迫切需要针对高危患者潜在免疫驱动因素的疾病修饰疗法。
研究设计和干预措施
最近的四项临床试验评估了标准护理下经活检确诊的高风险IgAN患者的不同生物治疗方法：
- 阿塔西普（3期，双盲，随机，安慰剂对照；ORIGIN）：TACI-Fc融合蛋白，抑制BAFF和APRIL；每周皮下注射阿塔西普150 mg与安慰剂。主要终点：第36周时24小时UPCR的百分比变化。（中期分析n=203）
- sibeprenlimab（2期，双盲，随机，安慰剂对照）：每月静脉注射sibeprenlimab 2、4或8 mg/kg共12个月与安慰剂。主要终点：第12个月时对数转换24小时UPCR的变化（n=155，随机分配至四个组别）。
- cemdisiran（2期，双盲，2:1随机分组）：每4周皮下注射cemdisiran 600 mg共36周，在背景标准护理基础上与安慰剂对比。主要终点：第32周时24小时UPCR的百分比变化（n=31，随机分配）。
- felzartamab（2a期，随机，双盲，安慰剂对照部分1和开放标签部分2）：6个月内的多次静脉给药方案；主要终点为9个月时UPCR的变化；第一部分更长时间的随访评估了24个月时的持久性（小队列）。
关键结果——比较总结
下表总结了每个试验报告的主要疗效和显著安全性信号（数据来自已发表的试验报告和参考文献中引用的事先规定中期分析）：
| 药物（阶段） | 机制（如报告） | 样本量（报告） | 主要疗效结果（时间点） | eGFR效应 | 安全性要点 | 试验ID / 资助 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 阿塔西普（3期，ORIGIN） | TACI-Fc融合蛋白；抑制BAFF和APRIL | 中期分析n = 203（阿塔西普106；安慰剂97） | 第36周24小时UPCR减少：阿塔西普组45.7% vs 安慰剂组6.8%；组间差异41.8个百分点（95% CI，28.9–52.3）；P < 0.001 | 未在中期蛋白尿主要分析中报告（评估了安全性和肾功能） | 不良事件发生率59.3%（阿塔西普）vs 50.0%（安慰剂）；主要是轻度至中度 | NCT04716231；由Vera Therapeutics资助 |
| sibeprenlimab（2期，ENVISION） | 研究性单克隆生物制剂（提供的摘要中未指定机制） | n = 155（38、41、38个活性剂量组；38个安慰剂组） | 第12个月24小时UPCR几何平均减少：2 mg/kg 47.2±8.2%、4 mg/kg 58.8±6.1%、8 mg/kg 62.0±5.7% vs 安慰剂组20.0±12.6% | 第12个月最小二乘均值ΔeGFR：2 mg -2.7±1.8、4 mg 0.2±1.7、8 mg -1.5±1.8 vs 安慰剂组-7.4±1.8 ml/min/1.73 m² | 不良事件发生率78.6%（合并活性组）vs 71.1%（安慰剂组）；各组的安全性特征相似 | NCT04287985；由Visterra资助 |
| cemdisiran（2期） | RNA干扰治疗药物，减少肝脏C5的产生（作者报告） | n = 31（cemdisiran 22；安慰剂9） | 第32周24小时UPCR安慰剂调整后的几何平均变化：-37.4%（cemdisiran vs 安慰剂）；点测UPCR一致（-45.8%） | 未强调；主要结果集中在UPCR和血清C5上 | 大多数不良事件为轻至中度；注射部位反应常见（41%）；血清C5大幅减少（约-99%） | Clin J Am Soc Nephrol 2024；由研究者/合作者资助，详情见列出 |
| felzartamab（2a期） | 研究性单克隆抗体，靶向浆细胞/B细胞谱系（已发表报告中的机制类别与浆细胞靶向一致） | 第一部分：安慰剂组n=12；felzartamab组n=12、11、13；第二部分：n=6（开放标签） | 第9个月最小二乘均值UPCR变化：安慰剂组-5.7%；2次给药组-12.5%；5次给药组-12.8%；9次给药组-29.5%；第二部分-44.8%。9次给药组在24个月时持续减少（约-44.5%） | felzartamab组随访期间eGFR平均下降幅度较小 | 不良事件主要为1-2级；安全性与先前观察一致 | Kidney Int. 2025；小队列，更长时间的随访已报告 |
解读结果
在这几项试验中，信号是一致的：针对IgAN中涉及的免疫通路可以产生显著且有时迅速的蛋白尿减少。根据3期中期分析报告，阿塔西普的蛋白尿减少幅度（约为46%的几何平均减少）与sibeprenlimab、cemdisiran和felzartamab的2期研究活性组报告的减少幅度相似或更大。值得注意的是，sibeprenlimab和felzartamab在某些队列中报告了12-24个月的持久蛋白尿减少，而cemdisiran在32周时产生了血清C5的大幅减少（符合药理学效应）和临床上有意义的UPCR减少。
然而，有几个重要的注意事项：
- 大多数2期研究规模较小，可能受到选择效应、回归均值和影响蛋白尿结果的不平衡的影响；需要在更大的随机试验中进行确认。
- 蛋白尿减少是IgAN疾病进展的公认替代指标，但并不等同于证明肾功能保持或减少硬终点（如持续的eGFR下降或肾功能衰竭）。阿塔西普的数据是3期试验的中期分析；完整的试验结果和更长期的肾功能结果是必不可少的。
- 不同的试验使用了不同的持续时间、给药方案和终点（24小时与点测UPCR；9、12、32、36个月），这使得直接比较变得复杂。
- 安全性特征对于临床应用至关重要。靶向B细胞通路、浆细胞或补体具有理论和观察到的风险（感染、低丙种球蛋白血症、疫苗反应受损、输注/注射反应）。这些报告中严重不良事件并不突出，但需要更大和更长时间的研究来估计罕见或延迟风险。
机制和转化考虑
阿塔西普阻断BAFF和APRIL——这两个细胞因子对B细胞存活和浆细胞分化至关重要——为减少IgA的产生和降低致病性免疫复合物的形成提供了生物学上的合理性。cemdisiran是一种RNA干扰剂，显著减少了血清C5，表明通过阻断终末补体途径是另一种中断IgAN中补体介导的肾小球损伤的治疗方法。felzartamab的持久蛋白尿减少与浆细胞靶向一致，可能减少致病性IgA自身抗体的产生。sibeprenlimab的机制在提供的摘要中未指定，但其对蛋白尿的影响和相对保持的eGFR表明其对IgAN中的疾病驱动因素具有活性。
专家评论和局限性
IgAN领域的意见领袖可能会认为，阿塔西普3期中期结果是一个重要的概念验证，即BAFF/APRIL通路抑制可以在高风险患者中显著减少蛋白尿。然而，社区将关注完整的3期结果，包括持续的eGFR轨迹、临床缓解率、安全性（特别是感染和免疫球蛋白变化）以及亚组效应（例如基线蛋白尿、组织学特征、联合用药）。
整个项目的关键局限性包括试验规模和持续时间的变异性、依赖蛋白尿作为2期研究的主要终点、缺乏关于更长期肾保护和安全性的数据。生物标志物（例如血清IgA1糖基化、补体激活标志物）和组织学相关性将是了解哪些患者受益最多并精炼患者选择的重要方面。
临床意义和未来方向
如果最终的阿塔西普3期结果证实了持续的抗蛋白尿效果且安全性可接受，并证明了eGFR的保持或减少肾功能衰竭事件的风险，阿塔西普可能成为第一个获批用于IgAN的靶向生物制剂，调节BAFF/APRIL信号传导。sibeprenlimab、cemdisiran和felzartamab的2期信号令人鼓舞，值得进一步推进到更大、更长的试验，重点是肾功能结局和稳健的安全性监测。
实际上，在常规使用之前需要回答几个问题：哪些患者（蛋白尿程度、组织学风险、既往免疫抑制）受益最大；是否与现有疗法（SGLT2抑制剂、RAAS阻断）联用是相加还是冗余；最佳治疗持续时间和再治疗策略；以及疫苗接种或预防措施以减轻感染风险。
结论
最近的试验表明，靶向B细胞/浆细胞生物学和补体可以显著减少IgA肾病的蛋白尿。阿塔西普的3期中期结果是迄今为止最先进的确凿证据，显示在36周时有显著的抗蛋白尿效果。sibeprenlimab、cemdisiran和felzartamab的小规模2期试验也报告了有意义的蛋白尿减少，某些情况下还有持久的反应。现在领域需要完整的3期结果、更长时间的肾功能和安全性随访以及比较研究，以定义最佳药物、患者选择和治疗算法。
资金来源和clinicaltrials.gov
阿塔西普ORIGIN 3期：由Vera Therapeutics资助；ClinicalTrials.gov编号NCT04716231（如NEJM文章中所述）。
sibeprenlimab ENVISION 2期：由Visterra资助；ClinicalTrials.gov编号NCT04287985；EudraCT 2019-002531-29（如报道）。
cemdisiran 2期：报告于Clin J Am Soc Nephrol 2024；资金和试验标识符见引用的已发表报告。
felzartamab 2a期：报告于Kidney International 2025；资金和试验注册详情见出版物。
参考文献
1. Lafayette R, Barbour SJ, Brenner RM, et al. A Phase 3 Trial of Atacicept in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2025 Nov 6. doi: 10.1056/NEJMoa2510198. Epub ahead of print. PMID: 41196369.
2. Mathur M, Barratt J, Chacko B, et al.; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31. doi: 10.1056/NEJMoa2305635. PMID: 37916620.
3. Barratt J, Liew A, Yeo SC, et al. Phase 2 Trial of Cemdisiran in Adult Patients with IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Apr 1;19(4):452-462. doi: 10.2215/CJN.0000000000000384. PMID: 38214599; PMCID: PMC11020434.
4. Floege J, Lafayette R, Barratt J, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a study assessing the efficacy and safety of felzartamab for IgA nephropathy. Kidney Int. 2025 Oct;108(4):695-706. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.028. PMID: 40581166.
作者注
本文综合了阿塔西普、sibeprenlimab、cemdisiran和felzartamab在IgA肾病试验中的中期和已发表结果。数字和试验标识符按上述引用的原始出版物中报告的内容呈现。
