亮点
认知衰退
接受伐昔洛韦治疗的参与者在ADAS-Cog 11评分上的增加显著高于安慰剂组（10.86 vs 6.92），表明在78周期间认知恶化加速。
生物标志物数据
在通过PET成像测量的淀粉样蛋白或tau沉积方面，伐昔洛韦组与安慰剂组之间未观察到显著差异，这表明抗病毒药物并未改变阿尔茨海默病的潜在病理。
临床建议
基于主要的认知恶化结果，不推荐使用伐昔洛韦治疗早期症状性阿尔茨海默病且HSV血清阳性的个体。
疱疹-阿尔茨海默病假说：生物学背景
对阿尔茨海默病（AD）病因的研究越来越多地探索了感染因子的作用。几十年来，“病原体假说”认为慢性或潜伏性感染可能触发AD特征性的神经炎症和淀粉样蛋白生成级联反应。其中，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）成为主要嫌疑人。流行病学研究经常发现HSV-1血清阳性与AD风险之间的相关性，尤其是在携带APOE ε4等位基因的个体中。
机制上，实验室研究表明HSV-1可以在细胞培养和动物模型中诱导淀粉样β蛋白和过度磷酸化tau的积累。该病毒已知潜伏在三叉神经节中，并可定期重新激活，可能进入中枢神经系统并引起低级别的慢性炎症。这种生物学可能性导致了假设：通过抗病毒药物（如伐昔洛韦）抑制HSV复制可能减缓已经出现早期症状的AD患者的认知衰退。VALAD（伐昔洛韦治疗早期症状性阿尔茨海默病）试验旨在严格测试这一可能性。
研究设计和人群
VALAD试验是一项在美国三个专门的记忆障碍诊所进行的双盲、随机、安慰剂对照临床试验。该研究针对特定的人群：临床诊断为可能的AD或轻度认知障碍（MCI）且AD生物标志物阳性的成人。符合条件的参与者还必须HSV-1或HSV-2抗体（IgG或IgM）阳性，并保持简易精神状态检查（MMSE）评分为18至28分。
从2018年1月到2022年5月，共有120名参与者被招募并以1:1的比例随机分配。干预组（n=60）每天接受高剂量的伐昔洛韦（4克/天），而对照组（n=60）接受匹配的安慰剂。治疗持续时间为78周，这一时间被认为足以观察早期AD患者的认知和功能轨迹变化。
主要和次要终点
主要疗效终点是从基线到78周的11项阿尔茨海默病评估量表认知（ADAS-Cog）子量表的最小二乘均值（LSM）变化。该量表范围为0至70，是AD研究中的金标准；分数越高代表认知损害越严重。
次要终点包括：
功能评估
阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动（ADCS-ADL）量表评分的变化，该量表衡量患者执行日常任务的能力。
淀粉样蛋白成像
六个关键脑区（包括顶叶和颞叶）的18F-氟贝他匹淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）标准化摄取值比（SUVR）的变化。
tau成像
包括海马和内嗅皮质在内的内侧颞叶区域的18F-MK-6240 tau PET SUVR的变化，这些区域对记忆处理至关重要。
结果：令人失望的轨迹
在120名随机分配的参与者中，93名（77.5%）完成了78周的试验。结果与初始假设形成了鲜明对比。
认知结果
在78周结束时，伐昔洛韦组的ADAS-Cog 11评分增加显著高于安慰剂组。具体而言，伐昔洛韦组的LSM变化为10.86（95% CI, 8.80 至 12.91），而安慰剂组的变化为6.92（95% CI, 4.88 至 8.97）。两组之间的差异为3.93（95% CI, 1.03 至 6.83；P = .01），表明接受抗病毒药物的患者实际上经历了更快的认知衰退。
功能和生物标志物结果
次要终点的结果与主要终点的无效性一致。ADCS-ADL评分在伐昔洛韦组下降了13.78分，而在安慰剂组下降了10.16分，尽管这一差异未达到统计学显著性（两组之间的差异，-3.62；95% CI, -8.16 至 0.93）。
影像学数据也未能支持疾病修饰效应。淀粉样蛋白PET SUVR变化在两组之间几乎相同（伐昔洛韦组为0.03，安慰剂组为0.01）。内侧颞叶的tau PET SUVR在伐昔洛韦组略有增加（0.07），而在安慰剂组略有减少（-0.04），两组之间的差异为0.11（95% CI, -0.06 至 0.28）。虽然没有统计学显著性，但趋势再次指向治疗组的更差结果。
安全性和不良事件
安全性监测显示，高剂量伐昔洛韦方案总体上可以耐受，但存在一些担忧。最常见的不良事件是血清肌酐水平升高，发生在伐昔洛韦组的8.3%和安慰剂组的3.3%。这是伐昔洛韦的已知副作用，偶尔会在没有充分水化的情况下引起尿路梗阻。COVID-19感染也被记录在案（伐昔洛韦组5%，安慰剂组3.3%），反映了试验在全球疫情期间进行的情况。
专家评论和临床意义
VALAD试验的结果对神经学界来说既令人惊讶又具有深远影响。虽然许多人预计会得到阴性结果——鉴于AD试验的历史失败——但观察到治疗组显著更大的认知恶化是一个重要的安全信号。
有几种理论可以解释这些结果。首先，高剂量伐昔洛韦（4g/天）可能对易感人群产生了某种形式的神经毒性或系统代谢压力，从而加速了认知衰退。其次，“疱疹假说”可能更多地与AD病理的启动有关，而不是其进展。当患者达到早期症状性AD或MCI阶段时，淀粉样蛋白和tau的级联反应可能独立于病毒活性，从而使抗病毒治疗无效。
此外，PET影像学的阴性结果表明，即使病毒在淀粉样蛋白种子形成中起作用，中期疾病抑制病毒也无法阻止这些蛋白质的积累。这项试验提醒我们，生物学合理性和流行病学关联并不总是转化为临床疗效。对于临床医生来说，结论是明确的：目前没有证据支持使用伐昔洛韦减缓阿尔茨海默病的进展，这样做可能会损害患者的认知状态。
结论
VALAD随机临床试验提供了高质量的证据，表明伐昔洛韦不是HSV血清阳性早期症状性阿尔茨海默病的有效治疗方法。治疗组意外发现的认知衰退加速强调了在基于观察性或机制理论采用治疗之前进行严格临床试验的重要性。未来的研究仍可能调查抗病毒药物在年轻、无症状队列中的初级预防作用，但对于已有症状的患者，抗病毒方法似乎不是答案。
资助和试验注册
本试验由美国国家老龄化研究所（NIA）的拨款支持。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03282916。
参考文献
Devanand DP, Wisniewski T, Razlighi Q, 等. 伐昔洛韦治疗早期症状性阿尔茨海默病：VALAD随机临床试验. JAMA. 2024年12月17日在线发表。doi:10.1001/jama.2025.21738.
