亮点
– 在一个包括36,129名开始使用生物制剂治疗银屑病的法国全国队列中，治疗前或随访期间的抗生素暴露与更高风险的初始生物制剂停药或换药（加权HR 1.12；95% CI 1.08–1.16）相关。
– 观察到剂量-反应效应：在6个月窗口内≥2次抗生素配药的患者具有更高的生物制剂停药风险（加权HR 1.29；95% CI 1.24–1.35）。
– 这些观察数据支持了假设，即抗生素——可能通过肠道微生物群扰动——可以降低生物制剂的持续性，但残留混杂因素限制了因果推断。
背景和临床背景
银屑病是一种慢性免疫介导的皮肤病，影响全球数百万人。中度至重度病例常采用针对关键免疫介质（如TNF、IL-17、IL-23）的系统性生物制剂治疗。生物制剂已改善了许多患者的预后，但临床有效性和持续性（通常描述为“药物生存”）在个体间存在差异，并且部分患者随时间推移而下降。了解影响持续性的可改变因素具有临床重要性，因为换药或停药与症状复发、医疗保健利用增加和额外成本相关。
一种假设的修饰因素是肠道微生物群。抗生素可导致肠道微生物群落显著且有时长期的变化，进而调节全身免疫反应。先前在肿瘤学和炎症性疾病中的研究表明，抗生素可能减弱对免疫靶向疗法的反应，为银屑病中类似效应提供了生物学合理性。
研究设计和方法
Ouakrat及其同事对2011年6月至2022年12月的法国国家健康保险数据库进行了回顾性队列分析。研究对象为开始使用生物制剂治疗银屑病的成人，排除基线时已有炎症性肠病的患者。主要结局是初始生物制剂治疗的停药或换药。
基线时抗生素暴露分类为：无、1次配药或≥2次配药（在生物制剂启动前的6个月内）。随访期间，抗生素暴露作为时间依赖变量建模，使用相同的6个月窗口。作者使用加权Cox边缘结构模型（MSM）来考虑时间依赖混杂并估计抗生素暴露与生物制剂停药/换药关联的调整危险比（HRs）。
主要结果
人群：36,129名开始使用生物制剂治疗银屑病的患者（平均年龄48.4 ± 15.1岁；42.0%女性）。基线抗生素暴露（生物制剂启动前6个月内）出现在9,366名患者（25.9%）中。随访期间，21,900名（60.6%）至少有一次抗生素配药。最常处方的抗生素类别为β-内酰胺类、大环内酯类和氟喹诺酮类。
主要结局：抗生素暴露（时间依赖建模）与生物制剂停药或换药的统计学显著高风险相关。来自MSM的主要调整估计值为任何抗生素暴露与无抗生素暴露相比的加权HR为1.12（95% CI 1.08–1.16）。
剂量-反应：多次配药的关联更强。在6个月窗口内≥2次配药的患者与无抗生素暴露相比的加权HR为1.29（95% CI 1.24–1.35），提示抗生素负担与生物制剂持续性降低之间存在剂量-反应关系。
稳健性：大样本量、全国范围的索赔覆盖以及使用边缘结构模型考虑时间变化混杂增强了观察关联的内部有效性。分析捕捉了现实世界的处方模式，并能够按配药次数和抗生素类别分层暴露。
机制可能性：肠道-皮肤-免疫轴
多项证据支持抗生素通过肠道微生物组降低生物制剂持续性的合理机制。抗生素可诱导肠道微生物组成和功能的快速且有时长期的变化，减少多样性并改变免疫调节菌群（Jernberg等，ISME J 2007）。微生物组扰动可影响全身免疫状态、黏膜屏障功能和与银屑病发病机制相关的细胞因子网络。
类似临床观察存在于肿瘤学中，其中预处理或早期抗生素暴露与免疫检查点抑制剂的较低疗效相关，符合微生物组介导的全身抗肿瘤免疫效应（Routy等，Science 2018）。尽管癌症免疫治疗和银屑病生物制剂的免疫机制不同，这些数据提供了先例，即抗生素引起的失调可以改变对免疫靶向疗法的反应。
临床意义和实际考虑
对于管理接受生物制剂治疗的银屑病患者的临床医生，该研究提出了几个实践相关的考虑：
- 抗生素管理：避免不必要的或经验性抗生素处方，平衡未治疗细菌感染的风险与生物制剂持续性潜在影响之间的权衡。
- 审查必要性和时机：当抗生素指征明确（如确诊细菌感染、围手术期预防）时，与皮肤科同事讨论生物制剂给药时机与感染管理的关系及根据指南建议的风险分层暂时停药的可能性。
- 患者咨询：告知患者重复或近期的抗生素疗程可能与需要更换生物制剂的较高可能性相关，同时强调急性感染仍应适当治疗。
- 监测结果：注意抗生素暴露后的疗效丧失，并在抗生素疗程后症状恶化时考虑更早评估疾病控制情况。
这些建议基于观察数据，尚未要求改变指南推荐的实践，但鼓励对这一人群中抗生素使用的高度关注。
局限性和替代解释
尽管在观察性索赔研究中方法学严谨，但若干局限性限制了因果推断：
- 残留混杂和指示偏倚：抗生素处方通常意味着感染；感染本身（或易感条件）可能导致临床医生暂时或永久停用生物制剂。MSM方法减少了但可能无法消除此类混杂，特别是对于未测量的因素（如银屑病严重程度、依从性、生活方式因素、非处方药使用、微生物组基线组成）。
- 错分类：索赔数据记录配药但不记录实际摄入，缺乏详细的临床数据（医生停药理由、银屑病严重程度评分、微生物组测量或感染或炎症的实验室标志物）。
- 抗生素和指征的异质性：不同抗生素类别对微生物组产生不同的影响；研究报告了最常见的类别，但分析未完全解析类别特异性效应或使用指征（如口腔预防与呼吸道感染）。
- 普遍性：队列反映了法国医疗系统和处方模式；结果可能在其他医疗环境或基线微生物组组成不同的群体中有所不同。
研究方向
本研究提出了需要前瞻性测试的可行假设：
- 整合微生物组采样（粪便、皮肤）、免疫表型和临床银屑病结果的前瞻性队列研究将在抗生素暴露前后建立时间性和机制。
- 随机试验不太可能证明有理由不使用抗生素，但实用设计可以测试干预措施，如目标抗生素管理、围绕感染的生物制剂给药时机策略或微生物组恢复辅助手段（如特定益生元/益生菌或在选定研究环境中进行的粪便微生物移植）。
- 机制研究应探讨抗生素相关生物制剂反应丧失是否因生物制剂类别（如抗-TNF vs 抗-IL-17 vs 抗-IL-23）而异，以及特定菌群或微生物功能是否预测对抗生素扰动的抵抗力或脆弱性。
结论
Ouakrat等人（JAMA Dermatol. 2025）报道的法国全国队列研究发现，抗生素暴露——尤其是多次配药——与银屑病初始生物制剂治疗的停药或换药风险的适度但统计学显著增加相关。鉴于已知抗生素对肠道微生物组的影响和其他免疫靶向疗法的先例，这些发现具有生物学合理性，但由于观察性设计和潜在的残留混杂，因果归因有限。
临床上，这些结果支持谨慎使用抗生素并在生物制剂患者抗生素疗程后进行更密切的临床监测，同时认识到适当治疗细菌感染仍然至关重要。需要前瞻性、机制性和干预性研究来确定减轻抗生素相关失调是否可以保持生物制剂的有效性并改善银屑病的长期预后。
资金来源和ClinicalTrials.gov
资金来源和试验注册信息由原作者报告：见Ouakrat R, Penso L, Jullien D, Sokol H, Sbidian E. Antibiotic Use and the Persistence of Biologic Therapies in Patients With Psoriasis. JAMA Dermatol. 2025 Nov 12:e254427. doi: 10.1001/jamadermatol.2025.4427。
精选参考文献
Ouakrat R, Penso L, Jullien D, Sokol H, Sbidian E. Antibiotic Use and the Persistence of Biologic Therapies in Patients With Psoriasis. JAMA Dermatol. 2025 Nov 12:e254427. doi:10.1001/jamadermatol.2025.4427.
Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018;359(6371):91-97.
Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota. ISME J. 2007;1(1):56-66.
