亮点
- 乳腺癌复发通常由存在于骨髓和其他生态位中的休眠播散性肿瘤细胞（DTCs）驱动。
- 临床前小鼠模型确定自噬和mTOR信号通路是调节肿瘤细胞休眠和再激活的关键因素。
- 使用羟氯喹（HCQ）抑制自噬和依维莫司（EVE）抑制mTOR信号通路，以剂量依赖的方式减少了残留肿瘤细胞负担并改善了无复发生存率（RFS）。
- CLEVER 2期试验表明，使用HCQ、EVE或其联合治疗靶向休眠DTCs在诊断后5年内是安全、可行的，并显著减少了或清除了乳腺癌幸存者中的DTCs。
研究背景与疾病负担
乳腺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，疾病复发多年后仍然是一个重要的临床挑战。复发通常是由通过进入休眠状态逃避治疗并驻留在骨髓或其他部位的播散性肿瘤细胞（DTCs）引起的。这些休眠细胞可以在数年内未被检测到，最终重新激活并导致转移性复发。临床上，骨髓中DTCs的存在独立预测乳腺癌复发和死亡风险更高。
理解和靶向维持肿瘤休眠或触发逃逸的细胞和分子机制是预防复发的一个未满足的医疗需求。先前的临床前研究表明，自噬（一种细胞回收过程）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是调节肿瘤休眠和再激活的关键因素。自噬支持癌细胞在应激条件下的生存，而mTOR影响生长信号传导。因此，协同靶向这些通路提供了一种新的治疗策略，以根除休眠的残留肿瘤细胞，可能减少微小残留病并预防复发。
研究设计
随机2期CLEVER试验旨在将临床前见解转化为乳腺癌幸存者的临床干预。符合条件的参与者是在乳腺癌诊断后五年内，通过骨髓穿刺确认有临床可检测DTCs的患者。
参与者（n=51）被随机分配接受羟氯喹（HCQ，n=15）、依维莫司（EVE，mTOR抑制剂，n=15）或HCQ和EVE的联合治疗（n=21）。干预包括三个周期，旨在暂时或持续抑制自噬和mTOR通路。研究的主要终点是这些治疗的可行性和安全性，次要终点包括DTCs的减少或清除以及无复发生存率（RFS）。
关键发现
CLEVER试验表明，使用HCQ、EVE或其联合治疗是可行且耐受良好的；仅有一名患者因3级毒性提前退出。中位随访时间为42个月，HCQ组的3年RFS率为91.7%，EVE组为92.9%，联合治疗组为100%。
重要的是，清除DTCs的患者比DTCs持续存在的患者有更好的临床结果（复发或死亡的风险比：0.21；95%置信区间，0.01至3.4），强调了最小残留病减少的临床意义。
贝叶斯分析显示，与单独的历史观察相比，三个周期的HCQ、EVE或其联合治疗显著减少了或清除了DTCs的概率非常高（98-99.9%）。估计的DTCs减少率分别为HCQ 80%、EVE 78%和联合治疗87%。
平行的临床前研究表明，在具有休眠残留肿瘤细胞的小鼠模型中，单独使用mTOR抑制剂或与自噬抑制剂联合使用，可以减少肿瘤细胞负担并以剂量依赖的方式改善RFS。残余肿瘤细胞数量与RFS之间的负相关关系表明，治疗性清除休眠肿瘤细胞直接介导了临床结果的改善。
专家评论
CLEVER试验代表了将肿瘤休眠机制转化为治疗干预的开创性临床转化。通过专注于休眠DTCs，这种方法解决了传统治疗常常无法根除的乳腺癌复发的关键来源。
专家指出，鉴于自噬和mTOR通路在细胞生存和增殖控制中的核心作用，双靶向自噬和mTOR通路在生物学上是合理的。HCQ和EVE都是FDA批准的药物，其安全性进一步支持了临床应用和广泛适用性。
然而，局限性包括样本量较小和随访时间相对较短，需要更大规模的确证性随机对照试验来验证生存获益。此外，研究人群在肿瘤亚型和既往治疗方面的异质性需要进一步分层，以识别最有可能受益的患者。
未来的研究可以探索最佳治疗持续时间、与其他靶向药物或免疫疗法的联合方案，以及基于生物标志物的患者选择。
结论
本研究提供了令人信服的概念验证证据，表明使用羟氯喹和依维莫司靶向休眠播散性肿瘤细胞是一种可行、安全且生物学有效的策略，可以减少微小残留病，可能改善乳腺癌幸存者的无复发生存率。
通过直接针对导致晚期复发的休眠肿瘤细胞库，这种新方法为乳腺癌管理的新范式奠定了基础。需要更大规模的确证性试验来验证这些发现，并建立纳入休眠靶向治疗的临床指南，最终减少乳腺癌复发并改善患者预后。
参考文献
1. DeMichele A, Clark AS, Shea E, Bayne LJ, Sterner CJ, Rohn K, 等. 靶向休眠肿瘤细胞以预防复发性乳腺癌：一项2期随机试验。Nat Med. 2025 年 9 月 2 日。doi:10.1038/s41591-025-03877-3。Epub 提前出版。PMID: 40897974。
2. Pantel K, Alix-Panabières C. 骨髓作为播散性肿瘤细胞的储库：癌症患者的液体活检特殊来源。Bonekey Rep. 2014;3:584。
3. Aguirre-Ghiso JA. 癌症休眠的模型、机制和临床证据。Nat Rev Cancer. 2007 年 11 月；7(11):834-46。
4. White E. 自噬在癌症中的作用。J Clin Invest. 2015 年 1 月；125(1):42-6。
5. Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM. mTOR：从生长信号整合到癌症、糖尿病和衰老。Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 年 1 月；12(1):21-35。
6. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, 等. Alpelisib 治疗 PIK3CA 突变的激素受体阳性晚期乳腺癌。N Engl J Med. 2019 年 5 月 16 日；380(20):1929-40。
