亮点
- 突破性《自然》研究揭示了大脑中锂缺乏与阿尔茨海默病（AD）发病之间的联系。
- 补充锂盐或有可以逆转AD小鼠模型的记忆丧失和脑病理变化，而传统锂碳酸盐则无此效果。
- 锂盐或有不易被淀粉样斑块捕获，且在长期动物研究中未观察到毒性。
- 潜在影响AD治疗及更广泛的精神神经应用，但需待人体临床试验验证。
研究背景与疾病负担
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆症病例的60-80%。AD导致进行性记忆丧失、认知障碍，最终丧失独立生活能力。该疾病通常经历一个长达十年的前驱期，表现为轻度认知障碍（MCI），随后才出现全面的痴呆症状。目前，约10%的65岁以上人群受痴呆症影响，这给医疗保健带来了重大挑战，全球病例超过5500万。
尽管最近取得了一些进展，但AD仍然无法治愈。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准两种针对β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的单克隆抗体疗法——AD病理的标志物。这些治疗方法虽然具有创新性，但仅能适度减缓疾病进展，并存在严重脑损伤的风险。寻找替代的、更安全有效的治疗策略的需求迫在眉睫，这推动了对新机制和干预措施的研究。
研究设计
该研究于2025年8月6日发表在《自然》杂志上，由哈佛医学院的布鲁斯·扬克纳及其同事进行了一系列转化实验，包括人类脑组织分析和AD小鼠模型（Aron L等，《自然》，2025）。研究内容包括：
- 量化AD患者、MCI个体和健康对照组大脑不同区域的锂水平。
- 评估AD小鼠脑中的锂含量，并与非受影响区域和对照组进行比较。
- 使用不同锂化合物进行治疗干预研究：锂碳酸盐与锂盐或有。
- 终点：认知表现（记忆测试）、组织病理学变化（淀粉样斑块、tau缠结）、基因表达特征和安全性/毒性谱型。
主要发现
《自然》研究提供了有力证据，证明锂在AD发病机制中的作用及其治疗潜力：
- AD中的大脑锂缺乏：锂是一种天然存在的微量元素，在AD受影响的大脑区域中的含量显著低于未受影响区域。在MCI（前驱期AD）中，淀粉样斑块捕获锂，减少了其生物可用性，加剧了功能缺陷。
- 病理级联反应：在AD小鼠模型中，锂缺乏与淀粉样斑块形成增加相关，形成了恶性循环——较低的锂水平促进了更多的斑块积累，这进一步耗尽了周围组织中的锂。这还与tau病理和疾病相关基因表达的变化有关。
- 锂盐或有与锂碳酸盐的对比：传统的临床试验主要集中在锂碳酸盐，它容易被淀粉样斑块捕获。相比之下，锂盐或有不易离子化和被捕获，保持了生物可用性。低剂量锂盐或有补充剂在AD小鼠中逆转了认知缺陷和脑损伤，而锂碳酸盐的效果微乎其微。这种机制差异可能解释了过去临床试验结果的不一致。
- 机制见解：锂盐或有补充剂似乎恢复了小胶质细胞对Aβ的清除，减少了进一步的斑块形成，并防止了tau聚集，保护了AD和老年小鼠的记忆和认知功能。
- 安全性概况：重要的是，慢性低剂量锂盐或有给药在小鼠中未检测到毒性——即使经过几乎一生的暴露。这一安全性数据对于设计未来的人体试验至关重要。
- 更广泛的应用潜力：研究指出，即使在认知正常个体中，较高的大脑锂水平也与更好的记忆评分相关。这表明锂补充剂在AD之外可能具有预防或认知增强的作用，包括双相情感障碍患者中锂可减缓大脑衰老。
专家评论
这些发现的意义重大。锂长期以来因其精神科用途而闻名，尤其是在双相情感障碍中，但由于临床试验数据的不一致性和对毒性的担忧，其神经保护作用一直存在争议。这项研究中展示的锂碳酸盐与锂盐或有的机制区别可能会改变临床实践。
然而，必须承认一些局限性。主要发现来自动物模型和死后人类脑组织分析；前瞻性、安慰剂对照的人体临床试验是验证有效性和安全性的关键。锂盐或有的最佳剂量、持续时间和患者选择标准仍有待确定。此外，需要仔细监测在不同患者群体中的长期效应，尤其是老年人或肾功能受损者。
结论
这项里程碑式的《自然》研究引入了一种有前景的阿尔茨海默病治疗新靶点：恢复大脑中的锂水平，特别是使用锂盐或有。如果未来的临床试验确认这些发现，锂盐或有可能通过不仅减缓疾病进展，甚至逆转某些认知缺陷来彻底改变AD管理。在动物模型中未观察到显著毒性进一步支持了其转化潜力。鉴于全球痴呆症的负担以及当前治疗的有限疗效，这项研究开启了神经退行性疾病治疗的新篇章。
参考文献
Aron L, Ngian ZK, Qiu C, Choi J, Liang M, Drake DM, Hamplova SE, Lacey EK, Roche P, Yuan M, Hazaveh SS, Lee EA, Bennett DA, Yankner BA. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer’s disease. Nature. 2025 Aug 6. doi: 10.1038/s41586-025-09335-x.
附加参考文献：
– Cummings J, et al. Alzheimer’s disease drug development pipeline: 2023. Alzheimer’s Dement. 2023;19(1):211-232.
– Hampel H, et al. The future of Alzheimer’s disease: clinical trials and treatments. Nat Rev Neurol. 2021;17(7):377-388.
