亮点
- 与安慰剂相比，Lorundrostat在成人难治性和未控制高血压患者中实现了显著的血压降低。
- 该药物的安全性总体良好，治疗出现的不良事件多为轻度或中度。
- Lorundrostat针对失调的醛固酮合成，这是难治性高血压的关键途径，代表了一个新的治疗类别。
- 这项大型、多国的3期试验提供了强有力的证据，支持Lorundrostat作为标准抗高血压方案的辅助治疗。
研究背景和疾病负担
高血压仍然是全球心血管发病率和死亡率的主要原因，影响超过12亿成年人，并显著导致中风、心肌梗死和慢性肾病。尽管有多种抗高血压药物可用，但仍有相当比例的患者（估计为10-20%）血压未得到控制。特别是那些难治性高血压患者，定义为尽管使用三种或更多抗高血压药物（包括利尿剂）且剂量最佳，血压仍高于目标值。失调的醛固酮生成越来越被认为是这一人群中的关键机制，驱动钠潴留、血管炎症和纤维化。针对醛固酮合成的新型药理策略可能因此解决一个重要的未满足需求。
研究设计
Launch-HTN试验是一项多中心、3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，于2023年11月至2024年9月在13个国家的159个地点进行。符合条件的成人（n=1,083）患有未控制高血压——定义为尽管使用2-5种抗高血压药物，收缩压≥130 mm Hg——并包括大量难治性高血压患者。参与者按1:2:1的比例随机分配到三个组之一：
- 50 mg/天Lorundrostat(洛鲁德罗斯特)6周，如达到预设标准则升级为100 mg/天6周（n=270）；
- 50 mg/天Lorundrostat 12周（n=541）；
- 每日安慰剂12周（n=272）。
升级标准包括持续收缩压≥130 mm Hg、钾≤4.8 mmol/L、钠≥135 mmol/L和eGFR >45 mL/min/1.73 m²且下降不超过25%。主要终点是第6周50 mg Lorundrostat组与安慰剂组的收缩压变化。关键次要终点包括特别关注的不良事件（高钾血症、低钠血症和肾功能下降）、整体安全性和治疗中断。
主要发现
基线特征反映了高风险、多样化的患者群体：平均年龄为61.6岁，46.9%为女性，28.7%为黑人或非裔美国人，67.7%为白人，63.3%有肥胖（BMI ≥30）。随机分组时，39.9%的患者正在使用两种抗高血压药物，而60.1%的患者正在使用三种或更多。
在合并的50 mg Lorundrostat组（n=808）中，第6周收缩压的最小二乘均值降低为-16.9 mm Hg（95% CI, -19.0至-14.9），而安慰剂组为-7.9 mm Hg（95% CI, -11.5至-4.2），差异具有统计学和临床意义，为-9.1 mm Hg（95% CI, -13.3至-4.9；P<.001）。考虑到试验人群尽管使用多种药物治疗仍存在持续高血压，这种效果的幅度值得注意。
特别关注的不良事件在Lorundrostat组更为频繁。具体而言，因高钾血症、低钠血症或肾功能下降导致的治疗中断率较低：高钾血症和低钠血症为0.37%，肾功能事件为0-0.56%，取决于剂量。总体而言，49.9%的参与者经历了治疗出现的不良事件，主要是轻度或中度。
详细分析如下：
- 低钠血症、高钾血症和eGFR下降在Lorundrostat组更常见，但每组仅1-3名参与者因此停药。
- 没有出现新的严重不良肾脏或电解质紊乱信号。
- 大多数不良事件可管理且无需撤药。
这些发现支持了Lorundrostat作为难治性高血压辅助治疗的有效性和耐受性。
专家评论
Launch-HTN试验确立了洛鲁德罗斯特作为未控制和难治性高血压患者的有效且总体安全的治疗选择。观察到的血压降低与目前可用的盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）相当或更优，但其机制独特——直接抑制醛固酮合成酶——且潜在的脱靶激素干扰较少。这对于不耐受MRAs或有持续醛固酮驱动高血压的患者尤为重要。
然而，尽管安全性可接受，但仍需持续警惕，尤其是鉴于高钾血症和低钠血症的发生率增加。常规实验室监测仍然至关重要，特别是在肾功能受损或基线电解质异常的人群中。广泛的国际、多民族患者代表性增强了研究结果的普遍性，尽管现实世界的效果和长期结果仍有待确定。
从机制上讲，洛鲁德罗斯特直接抑制醛固酮合成可能对心脏和肾脏重塑产生有益影响，尽管这些终点在本试验中未涉及，值得未来研究。
结论
根据Launch-HTN 3期试验，洛鲁德罗斯特为未控制和难治性高血压患者提供了一种新颖、有效且总体安全的选择。将其添加到现有的抗高血压方案中，可实现显著的增量血压降低和可控的安全性。这些发现有可能影响临床实践指南，并解决尽管使用多药治疗仍存在持续高血压的患者的重要缺口。进一步的研究将需要评估长期结果、成本效益和与其他醛固酮靶向药物的比较效果。
参考文献
1. Saxena M, Laffin L, Borghi C, Fernandez Fernandez B, Ghali JK, Kopjar B, Polu K, Roger SD, Slingsby BT, Strutz F, Vogt L, Weir MR, Rodman D; Launch-HTN Investigators. Lorundrostat in Participants With Uncontrolled Hypertension and Treatment-Resistant Hypertension: The Launch-HTN Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Aug 5;334(5):409-418. doi: 10.1001/jama.2025.9413 IF: 55.0 Q1 . PMID: 40587141 IF: 55.0 Q1 ; PMCID: PMC12210145 IF: 55.0 Q1 .2. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-3104.3. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2018;72(5):e53-e90.
