亮点
- 与安慰剂相比，帕唑帕尼显著改善了晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（epNETs）的无进展生存期（PFS）。
- 大多数患者有中肠原发肿瘤和既往生长抑素类似物（SSA）治疗史。
- 尽管PFS获益，帕唑帕尼与更高的严重不良事件发生率相关，包括5级死亡。
- 未观察到显著的总生存期获益，导致决定不继续在该适应症中开发帕唑帕尼。
研究背景和疾病负担
胰腺外神经内分泌肿瘤（epNETs）是一组起源于胰腺外、通常来自中肠的分化良好的神经内分泌肿瘤。这些肿瘤常表现为惰性但进展性疾病，在接受生长抑素类似物治疗后，系统治疗选择有限。鉴于这些肿瘤的血管生成特性，针对血管生成通路（如血管内皮生长因子[VEGF]信号传导）已成为一种有前景的策略。帕唑帕尼是一种口服多激酶抑制剂，靶向VEGFR-2和-3、PDGFR-α/β和c-Kit，在其他实体瘤中显示出疗效，但在epNET中的数据有限。为了改善进展性epNET患者的临床结局，开展了联盟A021202随机II期试验。
研究设计
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期试验纳入了171名晚期低至中级别epNET且在过去12个月内出现影像学疾病进展的患者。患有中肠肿瘤的患者需要之前接受过生长抑素类似物治疗，并允许在研究期间继续使用SSA。参与者被随机分配接受帕唑帕尼800毫克每日一次或匹配的安慰剂。主要终点是由盲法独立中央审查评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和安全性。安慰剂组中疾病进展得到证实的患者允许交叉到帕唑帕尼组。长达61个月的中位随访时间使结果评估具有持久性。
关键发现
在随机分组的患者中，97名接受了帕唑帕尼治疗，74名接受了安慰剂治疗。大多数患者有中肠原发肿瘤（75%）和既往生长抑素类似物治疗史（93%），约一半（49%）患者有功能性肿瘤产生激素。
试验结果显示，与安慰剂相比，帕唑帕尼显著改善了中位PFS：分别为11.8个月和7.6个月（风险比[HR] 0.54，95%置信区间[CI] 0.37–0.79；P < .001）。这代表了进展或死亡风险降低了46%。值得注意的是，49名随机分配到安慰剂组的患者在确诊进展后交叉到帕唑帕尼组。
然而，尽管PFS获益，两组之间未观察到统计学上显著的总生存期差异。这可能是由于交叉效应和后续治疗的影响。
安全性分析显示，帕唑帕尼组的3级及以上不良事件发生率显著高于安慰剂组（84% vs. 47%，P < .001）。此外，8%的帕唑帕尼治疗患者发生了5级（治疗相关死亡）事件，而安慰剂组无此事件（P = .017）。安全性特征包括典型的帕唑帕尼相关毒性，如高血压、肝酶升高和疲劳，导致风险-效益平衡不佳。
专家评论
联盟A021202试验巩固了VEGF信号轴作为晚期epNET的有效治疗靶点，符合支持抗血管生成策略的先前证据。然而，帕唑帕尼观察到的毒性增加，包括致命事件，引发了重大的临床关注。这一安全性特征与其他在神经内分泌肿瘤中具有更可耐受毒性的多激酶抑制剂形成对比，强调了选择药物的重要性。
总生存期无显著获益，可能受到交叉效应的干扰，对临床影响评估提出了挑战。此外，研究人群主要为既往接受过SSA治疗的中肠肿瘤患者，可能限制了其在其他epNET亚群中的普遍性。
未来的研究应集中在更安全的血管生成抑制剂或组合疗法，以及能够识别最有可能受益患者的生物标志物。替代方法如受体放射性核素治疗或新型靶向药物仍然是活跃的研究领域。
结论
随机II期联盟A021202试验表明，与安慰剂相比，帕唑帕尼显著延长了进展性晚期胰腺外神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期，确认了VEGF通路抑制在这一临床背景下的治疗相关性。然而，严重不良事件（包括5级死亡）的发生率增加，加上总生存期无改善，导致决定不再进一步开发帕唑帕尼用于epNET治疗。临床医生应权衡适度的疗效获益与显著的风险，并考虑替代治疗策略。本试验凸显了在epNET系统治疗中平衡疗效与安全性的持续挑战，并强调了开发新型、更易耐受的药物的必要性。
参考文献
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