亮点
- 在出现ESR1突变的患者中，从芳香化酶抑制剂转换为卡米斯特兰联合CDK4/6抑制剂，显著延长了无进展生存期。
- 卡米斯特兰在既往接受过治疗的ER阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，疗效优于氟维司群。
- 与标准治疗相比，卡米斯特兰维持了更长时间的全球健康状况和生活质量。
- 卡米斯特兰的安全性可接受，与标准内分泌治疗相当，因不良事件停药的比例较低。
研究背景与疾病负担
雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性的晚期乳腺癌占大多数激素驱动的乳腺癌。尽管芳香化酶抑制剂（AIs）联合CDK4/6抑制剂已成为一线标准治疗，但获得性耐药仍然是一个关键挑战。ESR1基因编码雌激素受体α，其突变是耐药的主要机制，尤其是在AI暴露后。这些突变使肿瘤细胞能够在循环雌激素独立的情况下激活雌激素受体信号传导，从而使AIs失效。鉴于内分泌耐药导致的预后较差，针对ESR1突变、AI耐药疾病的有效干预措施的临床需求十分迫切。
卡米斯特兰是一种口服的新一代选择性雌激素受体降解剂（SERD）和完全ER拮抗剂。与需要肌肉注射且ER降解能力有限的氟维司群不同，卡米斯特兰提供强大的、口服的、完全的ER信号阻断。其在克服ESR1突变耐药方面的临床影响正在关键试验中阐明。
研究设计
SERENA-6 (NEJM, 2025)： 这是一项3期、随机、双盲试验，纳入了至少接受6个月一线AI联合CDK4/6抑制剂（帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利）治疗的ER+、HER2阴性晚期乳腺癌患者。患者每2-3个月通过ctDNA检测ESR1突变。在检测到新兴ESR1突变但无放射学进展时，患者被随机分为（1:1）两组：
- 转换为卡米斯特兰（75 mg每日一次）联合继续使用CDK4/6抑制剂，安慰剂替代AI。
- 继续使用AI联合CDK4/6抑制剂，安慰剂替代卡米斯特兰。
主要终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括患者报告的全球健康状况/生活质量恶化时间和安全性。
SERENA-2 (Lancet Oncol, 2024)： 这是一项开放标签、多中心、2期试验，随机分配了绝经后ER+、HER2阴性晚期乳腺癌女性（在≤1线内分泌治疗后进展）至卡米斯特兰（75、150或300 mg每日一次口服）或氟维司群（500 mg肌肉注射）。分层因素包括既往CDK4/6抑制剂使用情况和转移部位。主要终点是由研究者评估的PFS；安全性和耐受性为次要终点。
主要发现
SERENA-6 结果：
– 在3,256名筛查患者中，315名出现ESR1突变且无放射学进展的患者被随机分组（卡米斯特兰组：n=157；AI组：n=158）。
– 中位随访时间：12.6个月。
– 卡米斯特兰组的中位PFS为16.0个月（95% CI：12.7–18.2），而继续使用AI组为9.2个月（95% CI：7.2–9.5）（进展或死亡的风险比 [HR]：0.44；95% CI：0.31–0.60；P<0.0001）。
– 患者报告的全球健康状况/生活质量恶化中位时间分别为21.0个月（卡米斯特兰组）和6.4个月（AI组）（HR：0.54；95% CI：0.34–0.84）。
– 因不良事件停药的比例：1.3%（卡米斯特兰组）vs 1.9%（AI组）。
SERENA-2 结果：
– 240名患者被随机分组（卡米斯特兰75mg组：n=74；150mg组：n=73；300mg组：n=20；氟维司群组：n=73）。
– 中位随访时间：约16个月（各组间）。
– 中位PFS：卡米斯特兰75mg组为7.2个月（90% CI：3.7–10.9），150mg组为7.7个月（5.5–12.9），而氟维司群组为3.7个月（2.0–6.0）。
– 进展或死亡的风险比：卡米斯特兰75mg组 vs 氟维司群组：0.59（90% CI：0.42–0.82；p=0.017）；150mg组 vs 氟维司群组：0.64（90% CI：0.46–0.89；p=0.0090）。
– 治疗相关不良事件（≥3级）罕见（任何组均<3%）；无治疗相关死亡。
– 卡米斯特兰表现出较高的低级别、可控的不良事件（如胃肠道、肝脏），但总体安全性与氟维司群相当。
比较总结表：
| 研究 | 人群 | 干预措施 | 对照组 | 中位PFS（月） | HR（95% CI） |
|---|---|---|---|---|---|
| SERENA-6 | ER+ HER2–, ESR1突变, 经AI+CDK4/6治疗后 | 卡米斯特兰 + CDK4/6i | AI + CDK4/6i | 16.0 vs 9.2 | 0.44 (0.31–0.60) |
| SERENA-2 | ER+ HER2–, 内分泌治疗后进展 | 卡米斯特兰 75/150mg | 氟维司群 | 7.2/7.7 vs 3.7 | 0.59/0.64 |
专家评论
SERENA-6和SERENA-2试验代表了内分泌耐药、ER+晚期乳腺癌管理的范式转变。通过纵向ctDNA监测识别新兴ESR1突变，实现了精准医疗方法，在放射学进展前进行干预。卡米斯特兰提供了一种强大、口服且耐受性良好的解决方案，在无进展生存期方面优于AIs和氟维司群。
指南越来越重视靶向ESR1突变的重要性，卡米斯特兰可能很快成为这一领域的首选选项。值得注意的是，其安全性支持其使用，停药率极低且无意外毒性。然而，仍有一些问题需要解决，包括其在ESR1野生型人群中的疗效以及与其他内分泌或靶向治疗的最佳序贯方案。
结论
正如SERENA-6和SERENA-2所示，卡米斯特兰为携带ESR1突变的晚期ER+、HER2阴性乳腺癌患者提供了具有临床意义的益处。通过显著延长无进展生存期并维持生活质量，同时具有良好的安全性，卡米斯特兰有望重新定义内分泌耐药疾病的首选治疗方法。正在进行的研究将进一步明确其更广泛的作用，但目前的数据支持将其整合到高风险人群的临床实践中。
参考文献
1. Bidard FC, Mayer EL, Park YH, et al.; SERENA-6 Study Group. First-Line Camizestrant for Emerging ESR1-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2025;393(6):569-580. doi: 10.1056/NEJMoa2502929.
2. Oliveira M, Pominchuk D, Nowecki Z, et al. Camizestrant, a next-generation oral SERD, versus fulvestrant in post-menopausal women with oestrogen receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (SERENA-2): a multi-dose, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(11):1424-1439. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00387-5.
