亮点
- PD-1/PD-L1抑制剂耐药性仍然是肿瘤学中的关键挑战，限制了免疫治疗的长期疗效。
- 六种联合策略——化疗、抗血管生成药物、放疗、新一代检查点抑制剂、肠道微生物组调节和抗体药物偶联物（ADCs）——在克服耐药性方面显示出前景。
- 最近的临床试验，包括2025年ASCO年会的数据，提供了这些方法在多种肿瘤类型中应用的有力证据。
- 根据患者和肿瘤特征进行精准治疗选择对于优化疗效至关重要。
背景与临床需求
免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是针对程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体PD-L1的抑制剂，已经彻底改变了多种恶性肿瘤的管理，在部分患者中产生了持久的反应。然而，对PD-1抑制剂的原发或获得性耐药性仍然是一个重要的未满足医疗需求。耐药机制是多因素的，涉及肿瘤内在的基因和表观遗传改变、免疫微环境调节以及宿主因素（包括微生物组）。随着越来越多的患者接受ICIs治疗，克服耐药性的策略成为提高生存率和生活质量的紧迫优先事项。
PD-1抑制剂耐药机制
耐药性源于复杂的肿瘤-免疫相互作用。肿瘤细胞可能通过下调抗原呈递（例如减少新抗原负担、HLA表达缺失）、激活替代致癌途径（如MAPK、Wnt/β-连环蛋白）或失去肿瘤抑制因子（如PTEN）来逃避免疫监视。肿瘤微环境（TME）通常变得免疫抑制，表现为调节性T细胞、髓源性抑制细胞（MDSCs）和抑制性检查点（如TIM-3、LAG-3）增加。可溶性因子（IDO、TGF-β、CD73）进一步削弱免疫细胞功能。新兴证据表明，肠道微生物组在调节ICI反应中起着重要作用，特定共生菌可以增强或阻碍抗肿瘤免疫。
克服PD-1耐药的关键联合策略
1. 化疗联合
细胞毒性化疗仍然是癌症治疗的重要组成部分，可以通过诱导免疫细胞死亡、释放肿瘤抗原和增强T细胞启动与ICIs产生协同作用。临床研究表明，在PD-1耐药环境中重新引入化疗可以恢复敏感性。例如，西妥昔单抗加紫杉醇在免疫治疗后的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌中显示出有效性和可控的毒性。环磷酰胺和长春瑞滨可以激活干细胞样CD8+ T细胞，提高三阴性乳腺癌（TNBC）中ICIs的疗效。这些方案既作为肿瘤减瘤策略，又作为免疫佐剂策略。
2. 抗血管生成药物
靶向血管生成可以破坏肿瘤的血管供应并重塑TME以利于免疫细胞浸润。例如，仑伐替尼与PD-1抑制剂如帕博利珠单抗联合使用，在ICI耐药的肾细胞癌（RCC）中表现出显著活性。KEYNOTE-146试验报告称，仑伐替尼加帕博利珠单抗在第24周时的客观缓解率为55.8%，且3-4级毒副作用可控，为耐药RCC提供了一种新的标准。
3. 放疗
放疗（RT）可以通过引起免疫细胞死亡、增强抗原呈递和诱导全身非照射区效应（肿瘤缩小）来增强免疫治疗。在多种肿瘤类型中，尤其是在寡进展或耐药患者中，联合RT与PD-1抑制剂正在探索中。早期阶段数据显示，RT可以将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增加免疫浸润和反应率。
4. 新一代免疫检查点抑制剂
对替代免疫逃逸途径的理解导致了新型检查点抑制剂的开发，这些抑制剂靶向CTLA-4、LAG-3和TIGIT等分子。例如，CheckMate 8HW试验显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）加伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）显著延长了微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）转移性结直肠癌患者的无进展生存期（PFS），达到54.1个月，优于单药治疗（39.3个月）和化疗（5.9个月）。这种组合利用双重机制——解除T细胞抑制和减少调节性T细胞活性——产生协同抗肿瘤效果。
5. 肠道微生物组调节
多项研究强调了肠道微生物组在塑造ICI疗效中的作用。从ICI应答者向耐药患者移植粪便微生物（FMT）可以恢复敏感性。在一项15例PD-1耐药黑色素瘤患者的研究中，FMT加抗PD-1治疗使6例患者获益，部分患者出现显著的肿瘤缩小。通过饮食、益生菌或FMT调节微生物组是一种有前途的辅助策略，但安全性和标准化仍在研究中。
6. 抗体药物偶联物（ADCs）
ADCs结合了靶向抗体的特异性和细胞毒性载荷。它们可以直接清除肿瘤细胞并引发免疫细胞死亡，增强ICIs的效果。在PD-L1阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）中，ADC PF-08046054达到了32%的客观缓解率和7.8个月的中位反应持续时间，且血液学毒性低于标准化疗。在胸腺鳞状细胞癌中，HLX43 ADC在脑转移患者中产生了75%的缓解率和100%的疾病控制率，展示了广泛的应用前景。
近期临床试验的关键发现
| 策略 | 肿瘤类型 | 关键研究 | 显著结果 | 安全性 |
|---|---|---|---|---|
| 化疗 + ICI | HNSCC, TNBC | 多种 | ORR提高，T细胞激活 | 可控 |
| 抗血管生成 + ICI | RCC | KEYNOTE-146 | 24周ORR 55.8% | 低3-4级AE |
| 放疗 + ICI | 多种 | I/II期 | 免疫浸润增加 | 可接受 |
| CTLA-4 + PD-1阻断 | CRC (MSI-H/dMMR) | CheckMate 8HW | PFS 54.1个月 vs 5.9个月（化疗） | 预期的免疫AE |
| FMT + ICI | 黑色素瘤 | I期 | 40%临床获益 | 正在研究 |
| ADC + ICI | NSCLC, 胸腺癌 | PF-08046054, HLX43 | ORR 32-75%，DCR 100%（CNS转移） | 低血液学毒性 |
专家评论
当前的证据强烈支持使用合理的联合疗法来解决PD-1抑制剂耐药性。然而，最佳序贯、患者选择和重叠毒性的管理仍然是正在进行的研究领域。基于生物标志物的方法——包括评估TME、TMB和微生物组分析——预计将进一步完善治疗选择。在多学科决策中，考虑个体患者的合并症、既往治疗暴露和偏好也至关重要。虽然该领域正在迅速发展，但随机III期数据和真实世界证据将是确定每种策略在不同肿瘤类型和临床环境中的比较效益和风险的关键。
结论
PD-1抑制剂耐药性是癌症免疫治疗中的重要障碍，但2025年ASCO年会上展示的最新进展为未来指明了有希望的方向。涉及化疗、抗血管生成药物、放疗、新一代检查点阻断、肠道微生物组调节和ADCs的联合方案正在重塑治疗格局。个性化、循证整合这些模式为耐药性疾病患者带来了新的希望。未来的研究应重点关注生物标志物指导的选择、毒性减轻和创新治疗的普及。
参考文献
1. Motzer RJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-1300.
2. Overman MJ, et al. Nivolumab in MSI-H/dMMR转移性结直肠癌: CheckMate 142. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779.
3. Baruch EN, et al. 粪便微生物移植促进免疫治疗耐药黑色素瘤的应答. Science. 2021;371(6529):602-609.
4. Gandhi L, et al. 帕博利珠单抗加化疗在转移性NSCLC中的应用. N Engl J Med. 2018;378(22):2078-2092.
5. 2025年ASCO年会摘要. （2025年6月访问）
