亮点
– 在ENLIGHT UC (ES101002) 3期试验中，每日一次口服伊曲司莫2 mg在诱导期第12周时（25.0% vs 5.4%；调整后差异20.4%，p<0.0001）在东亚中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中显著提高了临床缓解率。
– 在重新随机分组至维持治疗的诱导应答者中，伊曲司莫在第40周维持缓解的频率高于安慰剂（48.1% vs 12.5%；调整后差异35.9%，p<0.0001），维持治疗的NNT约为3。
– 安全性结果总体有利，大多数不良事件为轻度至中度；伊曲司莫最常见的诱导期治疗出现的不良事件（TEAE）是ALT升高（10% vs 安慰剂1%），支持需要监测肝功能。
背景与临床背景
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性疾病，特征为结肠黏膜反复炎症，导致腹泻、便血和生活质量下降。中重度UC通常需要超出美沙拉嗪的系统治疗，包括皮质类固醇、免疫调节剂、生物制剂和小分子药物。尽管有多种治疗类别，许多患者对现有药物反应不足或不耐受，因此具有良好安全性的口服、每日一次的替代疗法仍具有临床吸引力。
伊曲司莫是一种口服的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，通过减少淋巴细胞从淋巴组织向循环中的释放，从而减少炎症细胞向肠道黏膜的迁移。先前的研究表明其在UC中的疗效，ENLIGHT UC (ES101002)旨在确认其在东亚人群中的诱导和维持治疗阶段的疗效和安全性。
研究设计
ENLIGHT UC是一项在中国、台湾和韩国的52家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期试验（ClinicalTrials.gov NCT04176588）。主要纳入标准为18-75岁的成年人，患有中重度活动性UC（改良Mayo评分[MMS] 4-9，内镜评分≥2，直肠出血评分≥1），且对至少一种UC治疗反应不足或不耐受。
在12周的诱导期内，340名患者按2:1的比例随机分配至每日一次口服伊曲司莫2 mg（n=228）或安慰剂（n=112），随机化按既往治疗和基线疾病活动度分层。在第12周达到MMS临床应答的患者以1:1的比例重新随机分配至伊曲司莫2 mg或安慰剂，进行40周的维持治疗；维持治疗的随机化按诱导治疗、既往生物制剂或JAK抑制剂暴露以及诱导基线时使用皮质类固醇分层。两个时期的首要疗效终点均为MMS临床缓解（大便频率评分0，或1但至少降低1分；直肠出血评分0；内镜评分≤1，排除脆性），分别在诱导期第12周和维持期第40周评估。分析使用了每个时期接受至少一剂治疗的全分析集（FAS）；安全性分析使用了安全性分析集（SAF）。
关键结果
入组和分配：2019年9月25日至2023年4月27日共筛查了606名患者。诱导期FAS包括228名被分配至伊曲司莫（88名女性，140名男性）和112名被分配至安慰剂（44名女性，68名男性）的患者。在诱导应答者中，157名进入维持期并组成维持期FAS（77名伊曲司莫：35名女性，42名男性；80名安慰剂：32名女性，48名男性）。
疗效 — 诱导（第12周）
在诱导期第12周，228名伊曲司莫治疗的患者中有57名（25.0%）达到临床缓解，而112名安慰剂治疗的患者中有6名（5.4%）。调整后的差异为20.4%（95% CI 13.4%-27.4%；p < 0.0001）。这是一个具有临床意义的绝对获益；使用报告的调整后差异，第12周额外获得一个缓解的NNT约为5（1/0.204 ≈ 4.9）。
这些结果表明，在既往治疗失败或不耐受的人群中，伊曲司莫表现出强大的诱导信号，并且在预先指定的分层因素中一致。
疗效 — 维持（第40周）
在对诱导治疗有应答并重新随机分组的患者中，第40周维持缓解的患者比例为77名伊曲司莫受试者中的37名（48.1%）和80名安慰剂受试者中的10名（12.5%）。调整后的差异为35.9%（95% CI 22.5%-49.2%；p < 0.0001）。维持缓解的NNT约为3（1/0.359 ≈ 2.8），表明在这一选定的应答者队列中，维持治疗效果显著。
其他疗效考虑
试验的主要分析集中在根据MMS标准的临床缓解；出版物将这些作为诱导和维持的主要终点报告。由于维持治疗的随机化仅包括诱导应答者，因此维持结果适用于初始临床应答的患者亚群；这是UC维持试验的典型情况，但在将结果应用于更广泛的临床人群时应予以考虑。
安全性
总体而言，伊曲司莫在诱导和维持期间均耐受良好，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为轻度或中度。
诱导期
诱导期最常见的TEAE是丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高：228名伊曲司莫患者中有22名（10%）和112名安慰剂患者中有1名（1%）。因TEAE中断治疗的比例较低：228名伊曲司莫患者中有5名（2%）和112名安慰剂患者中有4名（4%）。诱导期未报告4级或以上TEAE、恶性肿瘤或死亡。
维持期
维持期最常见的TEAE是上呼吸道感染（URTI）：77名伊曲司莫患者中有14名（18%）和80名安慰剂患者中有14名（17%）。77名伊曲司莫患者中有1名（1%）和81名安慰剂患者中有1名（1%）因TEAE中断治疗。整个期间，导致中断的事件较少。未报告4级或以上TEAE、恶性肿瘤或死亡。
类别相关的安全性信号及监测意义
S1P受体调节剂有已知的类别相关风险，包括启动时短暂的心动过缓、罕见的黄斑水肿、感染风险（包括疱疹病毒再激活）和肝酶升高。ENLIGHT UC出版物强调ALT升高是诱导期伊曲司莫最常见的TEAE，这强化了基线和定期肝转氨酶监测的必要性。试验未报告严重心脏传导事件、黄斑水肿、恶性肿瘤或死亡，但临床医生应保持警惕，并遵循首次给药观察和适用筛查的标签指导。
专家评论与解读
ENLIGHT UC提供了高质量证据，支持每日一次口服伊曲司莫2 mg作为东亚中重度活动性UC患者诱导和维持缓解的有效选择。统计学和临床上显著的诱导和维持效果，结合低总体中断率和本试验中无严重不良事件，使伊曲司莫成为治疗武器库中的重要补充。
优势
关键优势包括随机、双盲设计；诱导期样本量充足；临床上相关且预先指定的终点；以及捕捉应答者持久性的维持期。在中国、台湾和韩国多个中心进行试验提供了稳健的区域特定数据，并解决了潜在的种族或药理基因组差异对疗效或安全性的影响。
局限性和普适性
几个局限性值得关注。首先，维持期仅包括诱导应答者，因此维持疗效适用于这一选定人群，而不涉及非应答者的结局。其次，研究人群限于东亚；虽然这是区域数据的优势，但普适性到其他祖先群体可能需要更广泛的国际试验的验证。第三，试验报告强调ALT升高是常见的TEAE，但在此总结中未提供关于酶升高的幅度、时间进程或重新挑战结果的具体数据；这些细节影响监测建议。最后，超过52周的长期安全性和罕见不良事件（如机会性感染、恶性肿瘤风险）需要持续的药物警戒和真实世界数据。
治疗地位
伊曲司莫为对现有治疗反应不足或不耐受的中重度UC患者提供了每日一次的口服替代方案。其便利性和效果的显著性——尤其是对于诱导应答者的维持治疗——表明它可以与生物制剂和JAK抑制剂一起考虑，同时考虑到患者偏好、既往治疗暴露、合并症概况和安全性监测要求（特别是肝功能监测和感染风险评估）。
结论
ENLIGHT UC 3期试验表明，每日一次口服伊曲司莫2 mg在东亚中重度活动性UC患者中与安慰剂相比，实现了具有临床意义的诱导和维持缓解率，且具有可接受的耐受性。该数据集中最显著的安全信号是在诱导期ALT升高，突显了肝功能监测的重要性。这些发现支持伊曲司莫作为UC治疗算法中的有价值的口服选项，而长期和真实世界的监测将是全面描述罕见或晚期出现的风险的重要手段。
资金和注册
资金来源：Everest Medicines。
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04176588。
参考文献
吴坤, 郑成, 曹强, 丁毅, 高霞, 钟剑, 周伟杰, 张华, 王欣, 王波, 梁俊, 刘翔, 周勇, 徐斌, 金东浩, 沈晓, 陈达, 陈巍, 刘洋, 沈洁, 刘锋, 丁雪, 詹启敏, 周景文, 曾绍轩, 林勇, 英磊, 陈曦; ENLIGHT UC 研究组. 伊曲司莫用于东亚中重度活动性溃疡性结肠炎患者的诱导和维持治疗（ENLIGHT UC）：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、3期研究. 兰克胃肠病学与肝脏病学. 2025年12月;10(12):1089-1103. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00198-0. Epub 2025年9月30日. PMID: 41043449.
AI友好缩略图提示
专业的临床科学插图：一个门诊诊所场景，一名东亚男性和女性患者正在与胃肠科医生查看平板电脑，覆盖着鞘氨醇-1-磷酸受体的分子示意图和抽象的结肠轮廓；冷色调的临床颜色，高细节，平衡的构图。
