HER2 低表达乳腺癌领域的演变
转移性乳腺癌（mBC）的管理随着 HER2 低表达亚组的识别而发生了范式转变——该亚组定义为免疫组织化学（IHC）评分为 1+ 或 2+ 且原位杂交（ISH）阴性。历史上，这些患者被归类为 HER2 阴性，错过了抗 HER2 治疗的靶向潜力。曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），一种新一代抗体-药物偶联物（ADC），通过在 DESTINY-Breast04 试验中表现出显著的生存获益改变了这一局面。然而，临床研究的下一个前沿问题是 T-DXd 是否可以安全有效地与其他治疗药物联合使用以克服耐药性和提高临床效果。
DESTINY-Breast08 1b 期研究旨在回答这个问题，评估 T-DXd 与多种药物联合使用的情况，包括化疗、免疫治疗、AKT 抑制剂和内分泌治疗，特别针对 HER2 低表达 mBC 患者。研究结果提供了这些新方案的安全信号和初步疗效的关键早期数据。
研究设计：剂量探索的模块化方法
DESTINY-Breast08（NCT04556773）是一项多中心、开放标签的 1b 期研究，包括两个部分：剂量探索和剂量扩展。研究采用模块化设计评估 T-DXd（5.4 mg/kg）与多种药物的联合使用：
模块 1：T-DXd + 卡培他滨
研究 T-DXd 的拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷与抗代谢药物卡培他滨之间的协同作用。
模块 2：T-DXd + 度伐利尤单抗 + 紫杉醇
探索 ADC、检查点抑制剂和紫杉烷的三联组合。注意：此模块因战略原因提前终止。
模块 3：T-DXd + 卡匹瓦塞替布
靶向经常在激素受体阳性（HR+）乳腺癌中失调的 PI3K/AKT/mTOR 通路，这可能有助于 ADC 耐药性的产生。
模块 4 和 5：T-DXd + 内分泌治疗
将 T-DXd 与阿那曲唑（芳香化酶抑制剂）或氟维司群（选择性雌激素受体降解剂）联合使用，通过双重途径靶向 HR+/HER2 低表达疾病。
主要目标是确定推荐的 2 期剂量（RP2D）并描述安全性和耐受性特征。次要终点包括由研究者评估的客观缓解率（ORR）。
关键结果：安全性和推荐剂量
在剂量探索阶段，共招募了 37 名患者参与各模块。研究成功确定了 T-DXd 与卡培他滨、卡匹瓦塞替布、阿那曲唑和氟维司群联合使用的 RP2D。随后的剂量扩展阶段又招募了 101 名患者，进一步表征这些联合治疗方案。
各联合方案的安全性概况
安全性结果总体上与各单一药物已知的特征一致。然而，强效药物联合使用的累积毒性需要仔细的临床监测。报告的 3 级及以上不良事件（AEs）如下：
- T-DXd + 卡培他滨：55.0%（20 名患者中的 11 名）
- T-DXd + 卡匹瓦塞替布：67.5%（40 名患者中的 27 名）
- T-DXd + 阿那曲唑：47.6%（21 名患者中的 10 名）
- T-DXd + 氟维司群：55.0%（20 名患者中的 11 名）
常见毒性包括胃肠道症状（恶心、腹泻）、血液学抑制（中性粒细胞减少、贫血）和疲劳。卡匹瓦塞替布联合治疗显示出较高的 3 级以上 AE 发生率，可能反映了 AKT 抑制和 ADC 治疗的重叠毒性。
初步临床活性：稳健的反应率
尽管是一项 1b 期研究，但在 HER2 低表达人群中观察到的初步疗效数据令人鼓舞，表明即使与其他系统治疗联合使用，T-DXd 仍保持高度活性。
内分泌联合治疗的高反应率
T-DXd 联合阿那曲唑模块显示最高的 ORR 为 71.4%，其次是卡培他滨和卡匹瓦塞替布模块，均显示 ORR 为 60.0%。T-DXd 联合氟维司群模块报告的 ORR 为 40.0%。这些结果对先前接受过内分泌治疗和 CDK4/6 抑制剂治疗后进展的 HR+/HER2 低表达疾病患者尤其相关。
间质性肺病（ILD）的关键问题
T-DXd 的主要安全性问题是药物相关的间质性肺病（ILD）或肺炎。在 DESTINY-Breast08 中，多个模块中观察到经裁决的 ILD 事件：
- T-DXd + 卡培他滨：3 例（2 例 2 级；1 例 5 级）。
- T-DXd + 卡匹瓦塞替布：8 例（均为 1 级或 2 级）。
- T-DXd + 氟维司群：5 例（均为 2 级）。
卡培他滨模块中发生的一例 5 级（致命）事件突显了需要严格的肺部监测，并在出现呼吸症状或影像学变化时尽早干预使用皮质类固醇。大多数 ILD 事件为低级别（1-2 级）的事实表明，通过主动管理，这些联合治疗方案是可以实施的，但风险-收益比必须个体化。
专家评论：机制依据和临床意义
这些联合治疗的生物学依据是合理的。T-DXd 的“旁观者效应”允许德鲁替康有效载荷穿过细胞膜，杀死邻近的细胞，无论其 HER2 表达水平如何。通过添加如卡匹瓦塞替布等药物，临床医生可能能够使原本对凋亡耐药或生存途径上调的细胞敏感。此外，阿那曲唑联合治疗的高 ORR 表明 HER2 定向 ADC 与雌激素受体调节之间可能存在协同作用，可能延缓对侵袭性单药化疗的需求。
然而，临床医生必须权衡这些疗效信号与增加的毒性负担。与 T-DXd 单药治疗相比，3 级以上 AE 的发生率较高，表明患者选择至关重要。那些有严重合并症或基线肺部问题的患者可能不适合这些密集的联合治疗方案。
结论：未来试验的基础
DESTINY-Breast08 成功实现了其主要目标，建立了几种基于 T-DXd 的联合治疗方案在 HER2 低表达 mBC 中的安全性和 RP2D。初步临床活性令人鼓舞，特别是阿那曲唑模块中的 71.4% ORR。虽然 ILD 仍然是需要严密管理的重大风险，但这些数据为 2 期和 3 期试验提供了坚实的基础。随着肿瘤学界朝着更个性化的 ADC 应用方向发展，DESTINY-Breast08 明确了 T-DXd 在转移性环境中作为多方面治疗策略骨干的潜力。
参考文献和临床试验信息
1. Jhaveri K, et al. DESTINY-Breast08: a phase 1b study of trastuzumab deruxtecan in combination with other anticancer therapies in patients with HER2-low metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2026. PMID: 41504632.
2. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
3. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04556773.
