亮点
- 新辅助膀胱内TAR-200（吉西他滨）联合全身抗PD-1抗体西特利单抗在不适合或拒绝顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中显著提高了病理完全缓解（pCR）率，相比西特利单抗单药治疗。
- 联合疗法显示出可管理的安全性特征，尽管治疗相关不良事件发生率较高，但大多数为低级别。
- 这代表了一种有前景的非铂类新辅助治疗选择，解决了顺铂不适用的MIBC患者在接受根治性膀胱切除术前的重大未满足需求。
背景
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是一种侵袭性恶性肿瘤，具有高发病率和死亡率。临床局部MIBC的标准治疗通常包括新辅助顺铂为基础的化疗后进行根治性膀胱切除术，与单独手术相比可提高生存率。然而，由于合并症、肾功能损害或毒性担忧，相当一部分患者不适合或拒绝顺铂化疗，导致这一人群对有效的新辅助疗法存在关键的未满足需求。
针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂已成为膀胱癌的有前景疗法，尤其是在晚期/转移性疾病中。然而，其在顺铂不适用患者中的新辅助作用仍在研究中。膀胱内疗法，如吉西他滨等化疗药物，通过局部给药与全身免疫疗法联合使用时可能具有协同抗肿瘤效果。TAR-200是一种新型的膀胱内持续释放植入物，直接向膀胱壁输送吉西他滨，旨在增加药物暴露同时减少系统性毒性。
SunRISe-4试验评估了新辅助TAR-200联合西特利单抗（一种抗PD-1单克隆抗体）与西特利单抗单药治疗在无法接受或拒绝顺铂化疗的MIBC患者中的组合策略。这项中期分析为这一具有挑战性的队列提供了关键的疗效和安全性见解。
关键内容
研究设计和人群
SunRISe-4是一项多国、随机、开放标签的II期临床试验，在10个国家的109个中心进行（ClinicalTrials.gov NCT04919512）。符合条件的患者年龄≥18岁，新诊断并经组织学确认的MIBC（cT2–cT4a N0 M0），东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态0–1，计划进行根治性膀胱切除术，且不适合或拒绝基于顺铂的新辅助化疗。
患者以5:3的比例随机分配接受以下治疗之一：
- 膀胱内TAR-200植入物，每次输送225 mg吉西他滨，加上每21天一次静脉注射360 mg西特利单抗，共4个周期
- 每21天一次静脉注射360 mg西特利单抗单药治疗，共4个周期
随机分组按经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的完整性和大小（可见完整 vs 不完整，≤3 cm）以及肿瘤分期（cT2 vs cT3–cT4a）进行分层。
疗效结果
主要终点是经中央确认的病理完全缓解（pCR，ypT0N0）率，定义为所有接受根治性膀胱切除术或在手术前出现进展性疾病或死亡的患者。
截至中期分析截止日期（2024年5月31日），122名患者被随机分配（80名接受TAR-200联合西特利单抗，42名接受西特利单抗单药治疗），120名接受了至少一剂治疗。大多数患者为老年人（平均年龄70.7岁），男性占多数（85%），种族多样。
在疗效可评价集（53名TAR-200联合西特利单抗，31名西特利单抗单药治疗）中，中位随访时间为23.5周。联合治疗组的pCR率为42%（95% CI 28–56），而单药治疗组为23%（95% CI 10–41），表明膀胱内吉西他滨与系统性免疫检查点阻断之间存在相加或协同抗肿瘤活性。
安全性特征
安全性分析包括所有120名接受治疗的患者，中位随访时间为10.2周。72%的联合治疗组患者和44%的单药治疗组患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。
3级或更高级别的TRAEs报告率分别为11%和5%，主要发生在联合治疗组中，包括血尿。联合治疗组的严重TRAEs发生率也较高（11% vs 2%）。因TRAEs停药仅发生在联合治疗组（9% TAR-200，8% 西特利单抗停药），未观察到与治疗相关的死亡。单药治疗组中有一例因治疗相关高血糖高渗性非酮症综合征死亡。
总体而言，安全性特征可管理，并与已知的吉西他滨和检查点抑制剂的毒性一致。
背景证据和比较数据
先前的研究显示，免疫检查点抑制剂在MIBC的新辅助环境中单独使用时具有中等疗效，但pCR率差异较大（约20–30%）。膀胱内化疗作为单药治疗或与其他药物联合使用的历史结果也有限。SunRISe-4组合引入了一种新的模式，结合了局部化疗递送与全身免疫疗法，旨在最大限度地杀伤肿瘤同时控制系统性毒性。
42%的pCR率与历史上的顺铂为基础的化疗pCR率（约30–40%）相当，表明对于顺铂不适用的患者来说，这是一种有前景的替代方案。
专家评论
SunRISe-4的中期结果为大量无法耐受或拒绝顺铂为基础的新辅助化疗的MIBC患者群体带来了重要进展。实现近两倍的pCR率且毒性可管理，支持了高局部吉西他滨浓度与PD-1通路抑制之间的生物学协同效应。
通过TAR-200进行的膀胱内递送克服了系统性化疗暴露的限制，可能增强肿瘤抗原释放和免疫激活。西特利单抗的检查点阻断促进了效应T细胞介导的肿瘤清除，可能受到吉西他滨的免疫调节作用的增强。
然而，仍有一些考虑因素。开放标签设计和中期性质需要谨慎解读。长期生存率、复发率和生活质量终点尚未成熟。此外，根据TURBT的完整性和肿瘤分期进行分层，以及潜在的生物标志物分析（如PD-L1表达、肿瘤突变负荷）将明确最有可能受益的患者亚群。
指南纳入将需要III期确证数据和真实世界验证。尽管联合治疗组未观察到治疗相关死亡，但仍需密切监测安全信号。
结论
SunRISe-4 II期试验的中期分析证实了新辅助TAR-200联合西特利单抗作为一种新型、有效且耐受性良好的治疗范式，适用于计划进行根治性膀胱切除术的顺铂不适用的MIBC患者。与西特利单抗单药治疗相比，病理完全缓解显著改善，这一策略解决了重要的治疗未满足需求。
继续研究，包括正在进行的试验完成和随后的更大规模确证研究，是验证生存获益并指导临床实践所必需的。这种方法展示了局部持续释放化疗与全身免疫肿瘤学药物在肌层浸润性尿路上皮癌中的转化协同效应。
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