亮点
- 这项概念验证II期试验评估了Rilzabrutinib（一种口服选择性BTK抑制剂）在中重度特应性皮炎（AD）中的应用。
- 与安慰剂相比，Rilzabrutinib在16周时未能显著改善主要疗效终点（EASI评分减少）。
- 与安慰剂相比，Rilzabrutinib在瘙痒严重程度（PP-NRS评分）方面显示出快速且一致的改善。
- Rilzabrutinib的安全性良好，不良事件轻微，未见其他BTK抑制剂常见的典型毒性。
研究背景
特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，特征为湿疹样病变、剧烈瘙痒和生活质量下降。它影响全球数百万人，疾病负担包括身体不适、心理压力和社会经济成本。中重度AD通常需要全身治疗，因为局部治疗无法充分控制病情。现有的全身治疗选项包括免疫抑制剂和生物制剂，但存在安全问题、给药途径（如注射）和不完全反应等局限性。
AD的病理生理学复杂，涉及适应性和先天免疫机制之间的相互作用。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体和Fc受体信号传导的关键酶，参与导致AD炎症和瘙痒的信号通路。Rilzabrutinib是一种口服的选择性、可逆共价BTK抑制剂，旨在通过调节这些通路并可能比早期BTK抑制剂具有更好的安全性来发挥作用。
研究设计
这项随机、双盲、安慰剂对照的概念验证II期试验招募了对局部糖皮质激素反应不足或不耐受的中重度AD成人患者。参与者按顺序分配至两个剂量组：800 mg每日一次（分两次每次400 mg）和1200 mg每日一次（分三次每次400 mg）。每个剂量组内，患者以3:2的比例随机接受Rilzabrutinib或安慰剂治疗16周。
主要疗效终点是从基线到第16周的湿疹面积和严重程度指数（EASI）百分比变化，该指标量化疾病严重程度和范围。关键次要终点包括达到研究者总体评估（IGA）评分为0（清除）或1（几乎清除）的患者比例、至少75%改善EASI评分（EASI 75）的患者比例以及每周平均每日峰值瘙痒数字评分量表（PP-NRS）从基线减少≥4分的患者比例，该量表评估瘙痒强度。
安全性结果包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度，特别关注BTK抑制剂已知的毒性。
关键发现
主要终点未达到。与安慰剂相比，800 mg组在第16周EASI评分百分比变化的最小二乘均值差异为-6.3%（P=0.62），1200 mg组为-3.9%（P=0.67），表明Rilzabrutinib在疾病严重程度方面无统计学显著改善。
同样，包括IGA 0或1和EASI 75在内的关键次要终点在Rilzabrutinib组和安慰剂组之间也无显著差异。
然而，通过每周平均每日PP-NRS测量，Rilzabrutinib组在治疗早期就观察到瘙痒的快速且持续改善，这种改善一直持续到第16周。
安全性分析显示，Rilzabrutinib耐受性良好。TEAEs主要为轻度，恶心和腹泻的发生率高于安慰剂组。重要的是，早期BTK抑制剂常见的严重不良事件（如出血事件或心脏节律异常）在Rilzabrutinib组中未见。这支持了其长期使用的安全性。
专家评论
这些发表在《英国皮肤病学杂志》上的结果突显了在中重度AD中靶向BTK的复杂性。尽管未能在临床湿疹严重程度评分上实现统计学显著改善，但快速且持续的瘙痒缓解在临床上具有重要意义，因为瘙痒是最影响患者生活质量的症状。
瘙痒反应与湿疹病变改善之间的分离可能表明，Rilzabrutinib的机制在这些剂量或持续时间下更有效地调节与瘙痒相关的神经免疫通路，而不是炎症皮肤表现。
从方法学上看，试验的相对较短的持续时间和样本量可能限制了检测EASI或IGA结局差异的能力，这些差异往往需要更长的治疗过程或更大的队列才能显现显著变化。延长随访、联合治疗方案或生物标志物指导的剂量调整等进一步的研究可能更好地阐明Rilzabrutinib在AD治疗中的地位。
结论
这项II期概念验证试验未能达到在中重度特应性皮炎中使用Rilzabrutinib相对于安慰剂改善整体湿疹严重程度的主要疗效终点。然而，观察到的快速且一致的瘙痒改善，加上缺乏早期BTK抑制剂常见的不良事件且安全性良好，支持进一步探索Rilzabrutinib作为潜在的口服治疗选择，以满足AD患者的未满足需求。
未来的研究应集中在优化剂量策略、理解BTK抑制在AD中调节的机制通路以及在更大、更多样化的群体中探索长期有效性和安全性。
资助和临床试验注册
该研究由参与Rilzabrutinib开发的制药公司资助和进行。临床试验注册号和详细的资助信息可在原始出版物中参考：
Kircik L, 等. Br J Dermatol. 2025 Aug 18;193(3):424-433. doi: 10.1093/bjd/ljaf156 IF: 9.6 Q1 . PMID: 40317187 IF: 9.6 Q1 。
参考文献
- Kircik L, Tsianakas A, Valenzuela F, Mikol V, Nian G, Mannent L, Baret-Cormel L. Rilzabrutinib在中重度特应性皮炎患者中的有效性和安全性：来自概念验证II期临床试验的16周结果。Br J Dermatol. 2025 Aug 18;193(3):424-433. doi:10.1093/bjd/ljaf156 IF: 9.6 Q1 .
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