引言与背景
新辅助治疗——术前治疗——越来越多地用于降期肿瘤、改善可切除性和测试术前窗口中的系统性药物。在几种癌症（乳腺、直肠、膀胱）中，新辅助治疗后的病理反应程度（例如，残留活肿瘤的比例或病理完全缓解）是治疗效果的公认替代指标，并能预测预后。直到现在，肾细胞癌 (RCC) 缺乏国际标准来准备肾切除术标本以及如何测量和报告新辅助治疗后的病理反应。
由 Blackmur 等人领导的国际新辅助肾癌联盟 (INKCC) 在《柳叶刀·肿瘤学》(2025) 发表的一项系统评价和共识努力中，研究者回顾了新辅助 RCC 的报告实践，并提出了实用的共识建议，以标准化试验和研究环境中的组织处理和报告。该指南回应了几个临床空白：文献中报告的异质性、限制可重复性的不一致采样以及缺乏对有意义的病理反应的统一定义。
为什么现在重要
– 肾细胞癌的系统性治疗选择迅速发展：免疫检查点抑制剂 (ICIs)、联合 ICI/酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 方案和新的靶向药物越来越多地在早期疾病和围手术期环境中进行测试。可靠的病理终点对于比较药物并可能加速药物开发至关重要。
– 肾切除术现有的病理学协议（用于诊断和分期）没有提供评估新辅助治疗后治疗效果的统一方法。
– INKCC 审查发现重大异质性：在 119 项肾细胞癌术前治疗的研究中，只有 5 项报告了如何评估病理反应；大多数陈述是定性的，只有 8 项研究使用了定量评估（Blackmur 等人，《柳叶刀·肿瘤学》，2025 年）。
新指南亮点
INKCC 建议的主要目标
– 为新辅助治疗后的肾切除术标本提供标准化的基线采样方法。
– 定义如何以可重复的方式量化和报告残留活肿瘤。
– 推荐随病理报告提供的临床数据元素，以便在上下文中解释病理反应。
– 鼓励在临床试验和研究中采用，同时认识到病理反应指标与长期结果之间的联系需要验证。
对临床医生和研究人员的关键要点
– 标准化大体采样，使用基线模板，并考虑对大或异质肿瘤进行额外采样。
– 报告残留活肿瘤的比例（按 10% 区间）和最大线性尺寸。
– 记录治疗方案、周期/剂量数、末次给药至手术的时间间隔和影像学反应。
– 使用标准化术语，并明确说明评估是试验驱动的研究还是常规诊断报告。
更新的建议和关键变化（与常规实践相比）
INKCC 共识对当前实践的补充总结
– 从定性到定量：避免使用“明显的治疗效果”或“广泛的坏死”等模糊术语而不进行量化。指南推荐数值报告。
– 采样模板：引入了新辅助治疗后肾切除术标本的基线采样方法。
– 双重指标：建议报告残留活肿瘤的比例（10% 区间）和最大线性范围（毫米），承认这两种指标捕捉了不同的反应方面。
– 临床关联：要求病理报告中包含特定的临床元数据，以确保跨研究的可重复解释。
为什么会有这些变化？证据和理由
– 系统评价显示罕见定量报告；不一致性阻碍了汇总分析和跨试验比较。
– 残留活肿瘤比例反映了其他肿瘤类型（如肺、软组织）的方法，并提供了直观的肿瘤杀伤指标。最大线性范围作为尺寸指标，可以与放射学测量和分期相关联。
– 标准化采样减少了局部残留肿瘤和异质性带来的偏倚，提高了病理终点的稳健性。
分主题建议
注意：INKCC 共识主要适用于病理反应是预定义终点的临床试验和研究环境。许多建议基于共识；由于前瞻性验证有限，未分配正式的分级证据水平。尽可能引用现有病理学和肿瘤学标准。
1) 伴随标本的预分析和临床数据
提供标本时必须提供的临床数据：
– 新辅助方案（药物名称、剂量、开始/结束日期）。
– 治疗周期/次数和手术前最后一次给药的日期。
– 治疗前和术前的影像学肿瘤测量（最大直径，如果有肿瘤体积）。
– 肾切除术的临床指征（部分切除与根治性切除，紧急程度）。
– 相关的既往治疗（如栓塞、局部消融）。
原因：治疗后的组织学变化根据治疗时间和类型进行解释——尤其是在 ICIs 可能产生模仿治疗效果的非典型组织学特征（炎症、纤维化）的情况下。
2) 大体切片和基线采样方法
基线模板（最低标准）：
– 对于 ≤7 cm 的肿瘤：每厘米最大肿瘤直径取 1 块（最少 3 块）。
– 对于 >7 cm 的肿瘤：最多 10 cm 每厘米取 1 块，超过 10 cm 每 2 厘米取 1 块（或预定义的最大值以确保可行性）。
– 强制块：肿瘤边缘界面；明显的坏死区域；任何可疑的卫星结节；如有静脉血栓，则取肿瘤-静脉血栓。
– 拍摄/捕获大体图像并标记采样区域。
理由：新辅助治疗通常会产生异质效应；更密集、系统的采样减少了遗漏残留活肿瘤的风险。
3) 显微镜评估和报告要素
必须在病理报告中报告的显微镜数据要素：
– 残留活肿瘤的比例（按 10% 区间估计：0%，1–10%，11–20% … 91–100%）。预定义的区间允许跨审阅者和研究的一致分类。
– 最大线性尺寸（GLD）以毫米为单位的最大的连续活肿瘤区域。
– 治疗相关变化的存在和分布（纤维化、坏死、透明变性、炎症）——允许定性描述。
– 淋巴血管侵犯和切缘状态（如果适用）——使用标准 CAP 标准（美国病理学家学院）报告。
– 活肿瘤的肿瘤类型和分级（WHO/ISUP 核仁分级）。
病理完全缓解 (pCR)：定义为在采样的肿瘤床和肿瘤组织中未发现残留活肿瘤。pCR 必须明确声明并需要按照基线模板进行充分采样。
为什么百分比 + GLD？百分比给出了治疗效果的指数；GLD 与放射学和分期相关联，当有小病灶残留时可能更具可重复性。
4) 特殊情况和实际考虑
– 部分肾切除术标本：应用相同的原则，强调详细采样肿瘤床和切缘。
– 多灶性肿瘤：分别评估每个肿瘤并报告聚合和主要肿瘤指标。
– 肿瘤血栓：彻底采样血栓并报告血栓内残留活肿瘤作为单独指标。
– 既往局部治疗（栓塞、冷冻消融）：注意形态学变化可能混淆解释，需要仔细的临床病理相关性。
5) 数据捕获和试验使用
– 病理学 CRFs（病例报告表）应包括推荐的要素，以促进汇总分析。
– 鼓励多中心试验使用数字病理学和中央审查以协调评估。
建议等级和证据
– INKCC 指南是基于系统评价和专家研讨会讨论的共识声明，而不是由大型随机证据支持的正式分级指南。
– 建议是务实的、基于证据的，并旨在协调报告；需要前瞻性研究将这些病理指标与生存结局（无病生存和总生存）相关联。
快速参考示例（试验推荐的最小数据集）：
– 临床：方案、末次给药日期、影像学指标。
– 大体切片：拍摄照片、绘制地图、按基线模板采样。
– 显微镜：残留活肿瘤的比例（10% 区间）、最大线性尺寸（毫米）、pCR 是/否、切缘、淋巴血管侵犯、残留肿瘤的分级。
专家评论和见解
共识小组观点
– 协调是优先事项：几位专家强调，没有标准化，试验将继续报告不可比较的病理终点。荷兰癌症研究所（INKCC）的工作坊得出结论，适度增加采样负担是有利的。
– 实用主义与完美主义：小组承认在详尽采样和常规诊断实践中实际可行性的权衡；因此，建议主要针对试验/研究环境，在验证后可能应用于常规实践。
– 定量区间：使用 10% 区间在精确度和观察者间可重复性之间取得平衡。
争议和开放问题
– 哪个指标最能预测结果？残留活肿瘤比例 vs 绝对 GLD——这仍然未解决，需要与生存终点相关的汇总分析。
– 免疫相关组织学模式的作用：ICIs 可能产生显著的淋巴细胞浸润和纤维化，这不一定等同于肿瘤细胞死亡；某些情况下可能需要标准化描述和可能的辅助研究（如免疫组化）。
– 中央审查 vs 局部报告：中央审查增加了一致性但增加了物流复杂性；小组建议关键试验进行中央审查。
小组确定的未来研究重点
– 前瞻性验证病理反应指标与新辅助试验中的无复发生存和总生存的关系。
– 观察者间可重复性研究，测试百分比区间和 GLD 测量。
– 研究与病理反应相关的生物标志物（组织和血液），以早期识别应答者。
日常实践的实际影响
对于试验设计者和病理学家
– 试验设计者应在方案和 CRF 中纳入 INKCC 推荐的数据集。
– 参与新辅助 RCC 试验的病理实验室应培训工作人员使用基线采样模板，包括适当的大体摄影并确保所需的临床元数据随标本一起传递。
– 考虑中央病理审查用于注册意向试验或病理学是关键终点的情况。
对于外科医生和肿瘤学家
– 提供详细的治疗时间线和术前影像学资料以支持准确的病理学解释。
– 了解病理反应评估是不断发展的终点；其对患者预后的预测价值将在未来几年随着前瞻性数据的积累而明确。
患者案例：应用指南
迈克尔，63 岁男性，在计划的根治性右肾切除术前接受了 3 个周期的新辅助 ICI/TKI 联合治疗。手术时，标本进行了拍照并使用 INKCC 基线模板（1 块/厘米）采样。病理报告记录：残留活肿瘤比例 20%（10–30% 区间），最大线性尺寸 18 毫米，组织学亚型为透明细胞 RCC，残留肿瘤的 WHO/ISUP 分级 3 级，切缘阴性，采样的血栓中无活肿瘤。这些标准化数据使试验团队能够分类他的病理反应并将其纳入汇总分析，将病理指标与 2 年无复发生存率相关联。
参考文献
1. Blackmur JP, van der Mijn JCK, Warren AY, Browning L, Burgers F, Hirsch MS, Kapur P, Mehra R, Rao P, Signoretti S, Bex A, Stewart GD, van Montfoort ML, Jones JO; 国际新辅助肾癌联盟. 评估新辅助治疗在肾细胞癌中的病理反应：国际新辅助肾癌联盟的系统评价和采样及报告标准指南。《柳叶刀·肿瘤学》. 2025 年 10 月;26(10):e536-e546. doi:10.1016/S1470-2045(25)00345-6.
2. 国家综合癌症网络. NCCN 临床实践指南：肾癌。2024-2025 版。网址：https://www.nccn.org
3. 欧洲泌尿协会肾细胞癌指南。EAU 指南。（2024 版）。网址：https://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/
4. 美国病理学家学会. 肾细胞癌肾切除术标本检查协议。CAP 癌症协议。（最新在线版本）。网址：https://www.cap.org
5. Amin MB, Edge SB, Greene FL, 等. AJCC 癌症分期手册，第 8 版。Springer; 2017.
6. WHO 肿瘤分类编辑委员会. WHO 肿瘤分类：泌尿和男性生殖肿瘤，第 5 版。IARC; 2022.
7. 国际癌症报告协作组 (ICCR). 肾细胞癌报告数据集；推荐核心项目。（2024 年访问）。网址：https://www.iccr-cancer.org
结论
INKCC 共识提供了一个实用的、标准化的框架，用于量化新辅助治疗后肾细胞癌的病理反应。建议——标准化采样、以 10% 区间和最大线性范围量化残留活肿瘤，以及强制性临床元数据——旨在使病理终点在试验中可靠且可比较。在临床试验中采用这些建议将有助于确定病理反应是否可以成为肾癌长期结果的验证替代指标，并可能最终影响常规报告实践。目前，这些指南是朝着严格、可重复地评估肾细胞癌新辅助策略迈出的关键一步。
