亮点
- EPVS负担与阿尔茨海默病早期血清标志物（包括磷酸化tau蛋白（p-tau181）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP））强烈相关，表明存在神经炎症和神经退行性变。
- EPVS与淀粉样蛋白β 42/40比率之间的负相关性提示在临床前和轻度认知障碍阶段中血管对淀粉样病理学的贡献。
- EPVS与视觉空间和执行功能的认知缺陷有显著关系，特别是在轻度认知障碍（MCI）患者中。
- 将EPVS评估纳入常规MRI协议可以增强不同人群中早期AD的检测和患者分层。
背景
阿尔茨海默病（AD）仍然是全球最常见的导致痴呆的神经退行性疾病，给临床和社会带来了巨大负担。AD的病理生理学涉及淀粉样β蛋白（Aβ）积累、tau蛋白磷酸化、神经炎症以及重要的血管贡献，这些因素加剧了神经元损伤。脑小血管病（CSVD），以小动脉和静脉脑血管异常为特征，通过破坏脑灌注和清除机制而加剧AD病理。
扩大的血管周围间隙（EPVS）是围绕穿透脑血管的充满液体的腔室，作为甘淋巴清除的关键通道。EPVS扩大在磁共振成像（MRI）上可见，是CSVD的标志性表现，已发展成为一种潜在的神经影像学标志物，连接血管功能障碍和神经退行性过程。然而，EPVS与早期AD血清标志物和临床认知下降的关系，尤其是在多民族队列中，仍需进一步研究。
关键内容
阿尔茨海默病中EPVS研究的时间发展
早期观察研究表明，EPVS是老年人群中的偶发影像学发现，后来与小血管病变和认知下降相关联。随后，神经影像学和生物标志物定量技术的进步使EPVS负担与脑血管疾病标志物（如白质高信号（WMH）、腔隙和微出血）的相关性得以量化。
近年来，血液生物标志物（BBM）——包括淀粉样β蛋白同型物、磷酸化tau蛋白、神经丝轻链和胶质纤维酸性蛋白——的引入使得能够通过微创方式量化AD相关病理和神经炎症。新加坡生物标志物和认知研究（2022-2024年）通过探索基底节区EPVS与BBM和神经心理学表现的关系，推进了这一领域的发展。这项工作扩展了先前的欧洲和北美研究，强调了跨种族适用性和早期疾病阶段。
EPVS与血清标志物和认知结果的关联证据
在979名参与者中（平均年龄58.2岁，女性占60.7%），EPVS负担与星形胶质细胞增生和神经炎症标志物GFAP（ρ=0.166，p<0.01）、反映神经轴索损伤的NfL（ρ=0.169，p<0.01）以及指示tau病理学的磷酸化tau 181（p-tau181；ρ=0.087，p<0.01）呈中等正相关。相反，EPVS负担与Aβ42/40比率呈负相关（ρ=–0.077，p<0.05），提示淀粉样沉积。
多变量回归模型调整了年龄、性别、教育、认知诊断和APOE ε4基因型后，发现EPVS在轻度认知障碍（MCI）参与者中与淀粉样病理学的关联最强（OR 1.877，p=0.035）。值得注意的是，更大的EPVS负担与较差的视觉空间和执行功能（由Block Design Test测量）相关（OR 0.182，p=0.035），支持其临床相关性。
CSVD标志物的比较评估
虽然EPVS负荷与其他CSVD标志物（如白质高信号、腔隙和微出血）相关，但其与淀粉样病理学的关联在早期认知障碍中尤为显著。这突显了EPVS作为一种神经血管标志物，在连接血管和AD病理过程方面比传统的CSVD影像学发现更为敏感。
转化和方法学进展
该研究使用了经过验证的EPVS和其他CSVD标志物的视觉评分量表，结合先进的血浆生物标志物测定，能够检测寡聚淀粉样物种和磷酸化tau变异体。通过在从正常认知、主观认知下降到MCI的范围内进行认知表型分析，实现了对疾病轨迹的细致分析。
这种多参数方法展示了转化神经影像学和生物标志物研究的典范，促进了适用于各种临床研究环境和人群的方法。
专家评论
血管成像标志物（如EPVS）与AD病理学血清标志物的汇聚优雅地支持了血管功能障碍在AD发病机制中日益被认可的作用。EPVS可能反映了受损的血管周围清除机制，导致淀粉样蛋白和tau蛋白聚集及慢性神经炎症。
先前的研究，包括荟萃分析，已经提示EPVS与认知障碍的关联，但新加坡研究的大规模多民族队列加强了其普遍性的证据。观察到的与GFAP和NfL的关联强化了血管间隙扩大的生物学合理性，将其与持续的神经退行性过程联系起来。
然而，横断面设计限制了因果解释。纵向研究对于确定EPVS负担是否预测随后的认知下降和进展为AD痴呆至关重要。此外，EPVS量化方法的标准化仍然是一项挑战，因为MRI协议和评分量表存在差异。
临床指南尚未将EPVS评估纳入常规AD诊断成像。尽管如此，这些发现倡导将EPVS评估纳入常规AD诊断成像，尤其是在记忆诊所和研究队列中，早期检测至关重要。与血浆生物标志物面板的整合提高了可行性和患者的接受度。
未来的研究应探索将EPVS与甘淋巴功能障碍、血管重塑和血脑屏障完整性联系起来的机制途径。针对血管健康的干预研究可能受益于EPVS作为替代结局指标。此外，扩展其他种族和临床表型的验证将完善预测模型。
结论
当前的证据表明，扩大的血管周围间隙是一种有前景的神经影像学标志物，反映了脑小血管病和早期阿尔茨海默病病理。EPVS负担与血清神经炎症、tau病理和淀粉样代谢紊乱标志物以及认知障碍的关联，突显了其转化相关性。
将EPVS评估纳入常规MRI协议可以改善AD的早期识别和风险分层，特别是在多民族人群中。纵向研究整合多模态成像、液体生物标志物和认知指标将在阐明EPVS的预后价值和阐明血管功能障碍与神经退行性变之间潜在机制方面发挥重要作用。
这种多维度生物标志物框架为通过靶向血管贡献以及传统的淀粉样蛋白和tau病理，推进阿尔茨海默病的个性化医学提供了希望。
参考文献
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