亮点
- 克隆性造血不定潜能（CHIP）影响70岁及以上的社区居住成年人中的23%。
- 在这组老年人中，CHIP与主要不良心血管事件（MACEs）的风险增加无关。
- 与非携带者相比，CHIP携带者的临床显著出血风险略有增加。
- 低剂量阿司匹林对CHIP携带者的心血管结局或出血风险无差异影响。
研究背景
克隆性造血不定潜能（CHIP）指在没有明显血液系统恶性肿瘤的情况下，造血干细胞中存在体细胞突变。越来越多的证据表明，CHIP与心血管疾病（CVD）和死亡率的风险增加有关，这可能是由于突变克隆引起的炎症和动脉粥样硬化增加所致。然而，CHIP在老年人中的临床意义以及阿司匹林（CVD预防的基石）的潜在预防作用尚不明确。阿司匹林的益处必须权衡其出血风险，尤其是在老年人中。这项二次分析评估了低剂量阿司匹林是否能减少有CHIP的老年成年人的心血管事件，并探讨了CHIP相关的出血风险。
研究设计
该研究是ASPREE（阿司匹林在减少老年人事件）随机、双盲、安慰剂对照试验的预设亚组研究。主试验招募了19,114名70岁及以上的澳大利亚社区居住者，排除了有既往心血管事件、房颤、贫血或高出血风险条件的人。其中，11,402名参与者在基线时提供了用于CHIP分析的血液样本；9,434名参与者有完整的数据用于此亚组研究。参与者被随机分配接受每日100毫克阿司匹林或安慰剂，并随访了中位试验期4.6年，扩展的试验后观察随访延长至从随机分组起8.7年。终点评估包括主要不良心血管事件（MACEs）和临床显著出血，由盲法专家委员会评估。
关键发现
基线CHIP的患病率为23%，等位基因变异分数（VAF）≥2%，5.6%的患者VAF≥10%。与年轻或高风险队列中的先前关联相反，CHIP在任何VAF阈值下均未增加MACEs的风险（2%-10% VAF：调整后的危险比[aHR] 0.84，95% CI 0.68–1.03，P=0.09；≥10% VAF：aHR 0.80，95% CI 0.57–1.12，P=0.19）。然而，在较低的VAF阈值下，CHIP的存在与临床显著出血的轻微但统计学上显著的风险增加相关（2%-10% VAF：aHR 1.24，95% CI 1.02–1.51，P=0.03），而在≥10% VAF时则不显著（aHR 1.21，95% CI 0.85–1.73，P=0.28）。
关于阿司匹林治疗，未观察到CHIP状态与阿司匹林对MACEs或出血结果的影响之间的显著相互作用。阿司匹林并未减少CHIP携带者的MACEs（2%-10% VAF：HR 1.40，95% CI 0.77–2.53；≥10% VAF：HR 1.33，95% CI 0.52–3.37）或无CHIP者的MACEs（HR 0.91，95% CI 0.72–1.16），也未在CHIP携带者中不成比例地增加出血（异质性P=0.91）。这些结果表明，阿司匹林在老年人一级预防中的风险-获益概况不受CHIP存在的影响。
专家评论
ASPREE亚组研究为了解克隆性造血与老年人心血管结局之间的复杂关系提供了新的见解。尽管之前的研究将CHIP识别为心血管风险增强因子，但本研究缺乏关联可能反映了人群差异，如年龄、合并症或CHIP克隆特征和负担。与CHIP相关的轻微出血风险增加值得进一步机制探索，可能涉及改变的造血功能或炎症途径。
重要的是，阿司匹林在CHIP各组中的中性效应挑战了阿司匹林的抗炎特性可能特别有利于CHIP携带者的假设。目前的临床指南未将CHIP状态纳入CVD风险评估或阿司匹林建议中；这些数据支持继续遵循既定指南，而不基于CHIP检测进行修改。局限性包括试验排除标准限制了高出血风险个体，依赖基线CHIP测量而无纵向监测，以及在较高VAF下的罕见结果的统计功效有限。
结论
在70岁及以上无既往心血管事件的老年人中，CHIP较为常见，但不会独立增加主要不良心血管事件的风险。CHIP与临床显著出血的轻微风险增加相关。每日低剂量阿司匹林用于一级预防不会为CHIP携带者提供额外的心血管保护，也不会在其出血风险方面产生差异。这些发现强调了谨慎解读CHIP作为老年人心血管风险标志物的必要性，并建议目前的常规阿司匹林治疗决策不应基于CHIP状态。
资金和试验注册
ASPREE试验得到了美国国立卫生研究院和其他机构的资助。这项二次分析由ASPREE研究者进行。试验注册：ClinicalTrials.gov标识符NCT01038583。
参考文献
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- Jaiswal S, Ebert BL. 老年人和疾病中的克隆性造血. Science. 2019;366(6465):eaan4673.
- Bick AG, Pirruccello JP, Griffin GK, 等. 遗传性白细胞介素6信号通路缺陷减弱克隆性造血中的心血管风险. Circulation. 2020;141(2):124–131.
- 临床评估科学研究所和加拿大血液学会. 老年人使用阿司匹林：益处和风险——临床指南. 2023.
