亮点
– 在一个合并的欧洲队列（n=5,550）中，糖尿病（DM）与认知障碍参与者中异常淀粉样蛋白β（Aβ）和磷酸化tau-181（p-tau181）的发生率较低相关。
– 在无Aβ病理的认知正常（CN）个体中，DM与总tau（t-tau）异常和内侧颞叶萎缩（MTA）的发生率较高相关，提示非阿尔茨海默病神经退行性途径。
– 研究结果表明，糖尿病可能通过不同于经典阿尔茨海默病（AD）病理的机制导致痴呆，强调了需要制定个性化的诊断和预防策略。
背景
痴呆是一种异质性综合征，具有多种相互作用的致病途径。2型糖尿病（T2DM）是认知衰退和痴呆的已知流行病学危险因素，但糖尿病与神经退行性变之间的联系机制尚未完全明确。该领域有几种假设：加速脑血管疾病、促进阿尔茨海默病（AD）病理（淀粉样蛋白和tau），以及由胰岛素抵抗、慢性炎症、氧化应激和线粒体功能障碍介导的直接代谢/神经退行性效应。
阐明糖尿病是否促进经典的AD病理（Aβ沉积和tau磷酸化）或替代的神经退行性或血管途径，对生物标志物的使用、临床预后和潜在的靶向干预具有重要意义。van Gils等人的发表研究汇集了欧洲老龄化和记忆诊所队列，以检查糖尿病与多模态AD生物标志物和血管负担标记物在从认知正常（CN）到轻度认知障碍（MCI）和痴呆的临床谱系中的关联。
研究设计
van Gils等人对来自多个欧洲老龄化和记忆诊所队列的5,550名参与者进行了横断面分析。样本包括认知正常个体、MCI患者和痴呆患者。主要暴露因素是在队列协议中确定的糖尿病（DM）。结局指标包括AD病理和神经退行性的生物标志物：淀粉样蛋白β（Aβ）、磷酸化tau-181（p-tau181）、总tau（t-tau）和内侧颞叶萎缩（MTA），通过神经影像学评估。血管负担通过白质高信号（WMH）和脑微出血测量。
主要分析使用逻辑回归估计DM与不同诊断分层（CN、MCI、痴呆）的二分类生物标志物异常之间的关联。次要分析检查了组合生物标志物谱，例如Aβ状态与p-tau181、t-tau、MTA、WMH或微出血一起，以识别糖尿病可能与AD病理或其他神经退行性或血管特征不同的模式。
关键发现
合并数据集包括5,550名参与者，平均年龄为65.8 ± 8.7岁；8.7%患有糖尿病。主要的调整后发现如下（报告比值比[OR]和95%置信区间[CI]，如同原始论文中的报告）：
1) 糖尿病与认知障碍个体的AD生物标志物
- 在MCI参与者中，DM与异常Aβ的发生率较低相关（OR = 0.70, 95% CI 0.51–0.95; p = 0.02）。
- 在痴呆参与者中，DM也与异常Aβ的发生率较低相关（OR = 0.44, 95% CI 0.26–0.78; p = 0.003），并且与异常p-tau181的发生率较低相关（OR = 0.64, 95% CI 0.41–1.00; p = 0.045）。
这些结果表明，在临床上有症状的个体（MCI或痴呆）中，糖尿病与表现出经典AD蛋白病变的概率降低有关。
2) 糖尿病与认知正常个体的神经退行性变
- 在Aβ阴性的认知正常参与者中，糖尿病与异常t-tau的发生率较高相关（OR = 1.57, 95% CI 1.00–2.46; p = 0.048），并且与MTA的发生率较高相关（OR = 1.96, 95% CI 1.05–3.68; p = 0.04）。
这些次要分析表明，在没有淀粉样蛋白病理的情况下，糖尿病与神经元损伤和内侧颞叶结构改变的生物标志物相关。
3) 血管负担
主要报告集中在上述AD生物标志物关系上。没有一致的发现表明糖尿病在相同方式下增加了各诊断分层中的WMH或微出血；最显著的模式是糖尿病患者中认知障碍者的Aβ/p-tau患病率较低，而Aβ阴性的认知正常糖尿病患者的神经退行性标志物较高。
解释与临床意义
表面上看，这些结果挑战了一种简单的模型，即糖尿病均匀加速AD病理。相反，van Gils等人提供了更细致的情景证据：
- 在已经表现出认知障碍的人群中，糖尿病与较低的淀粉样蛋白和p-tau病理患病率相关，这意味着糖尿病相关的痴呆表型可能更多地反映了这些个体中的非AD过程。
- 在缺乏淀粉样蛋白病理的认知正常成年人中，糖尿病与神经元损伤和内侧颞叶萎缩的标志物相关，这可能代表了与代谢功能障碍相关的早期、非淀粉样神经退行性变化。
总体而言，这些发现表明，糖尿病可以通过经典AD蛋白病变以外的机制导致认知丧失——例如，通过代谢神经毒性、胰岛素信号传导中断、炎症、未被标准WMH测量完全捕捉的小血管疾病，或共存的路易体或其他病理。对于临床医生，实际后果是多方面的：
- 对糖尿病患者的认知障碍进行诊断评估时不应假设AD病理；生物标志物确认（CSF、PET或经验证的血液检测）变得特别有价值，以对痴呆进行亚型分类并指导预后和治疗。
- 预防措施应强调对代谢和血管危险因素的积极管理，即使它们不能直接减少淀粉样蛋白负担——因为糖尿病似乎与其他神经退行性途径相关。
- 有糖尿病和认知主诉的患者可能需要监测非AD神经退行性变化；早期结构性成像和tau/tau相关生物标志物评估可以帮助识别高风险个体。
专家评论、机制考虑和局限性
机制合理性：实验和临床数据支持糖尿病可能通过不增加淀粉样蛋白沉积的多种途径损害大脑。胰岛素抵抗损害神经元葡萄糖处理和突触功能；慢性高血糖和晚期糖基化终产物驱动氧化应激；微血管功能障碍可导致内侧颞叶结构的缺血性损伤。一些临床前模型表明，胰岛素信号传导影响tau磷酸化和清除，但人类数据不一致——与这里观察到的模式一致。
研究优势包括来自多个欧洲队列的大规模合并样本，涵盖认知谱系，并采用多模态生物标志物评估策略，允许探究AD蛋白病变、神经退行性和血管成像标志物。次要谱型分析（Aβ与其他标志物结合）对于病因异质性特别有信息量。
需要考虑的关键局限性：
- 横断面设计：无法建立时间顺序。不清楚糖尿病是否先于观察到的生物标志物变化，或者是否存在共同的混杂因素影响糖尿病和生物标志物状态。
- 队列间的异质性：生物标志物模态（CSF vs 血浆 vs PET）、测定阈值、糖尿病定义、糖尿病持续时间和严重程度、血糖控制情况以及药物使用（二甲双胍、胰岛素、GLP-1受体激动剂）的变化可能影响关联。合并方法增加了统计功效，但也可能掩盖特定队列的影响。
- 残余混杂：肥胖、体力活动、社会经济状况和共病可能介导或混淆观察到的关系，尽管进行了统计调整。
- 血管负担测量（WMH、微出血）是脑血管疾病的不完美代理；其他形式的小血管或微梗死病理可能被遗漏。
未来研究方向：需要根据糖尿病持续时间、控制（HbA1c）和治疗方案分层的纵向队列研究来绘制生物标志物随时间的变化轨迹。以认知和生物标志物终点为目标的代谢干预随机试验（例如，强化血糖控制、胰岛素增敏剂、减肥、GLP-1受体激动剂）将具有信息价值。基于尸检的临床病理学相关性仍然是确定糖尿病是否增加非AD病理患病率的金标准。
结论
van Gils等人的研究提供了重要证据，表明糖尿病并非简单地放大阿尔茨海默病的蛋白病变。相反，糖尿病似乎与临床受损个体中Aβ和p-tau病理的发生率较低相关，而在认知正常、Aβ阴性的成人中，糖尿病与神经元损伤和内侧颞叶萎缩的标志物相关。这些结果支持一种模型，即糖尿病通过异质性途径增加痴呆风险，通常独立于经典AD病理。因此，临床实践应优先进行全面的生物标志物驱动诊断和积极管理代谢和血管风险，研究应集中在纵向和干预研究上，以阐明因果机制和有效的预防策略。
资助和临床试验注册
资助和试验注册详情见原始出版物：van Gils V, Jansen WJ, van der Flier WM, et al. Alzheimers Dement. 2025;21(10):e70804. 队列级别的资助和其他行政细节，请参阅研究的全文和补充材料。
参考文献
1. van Gils V, Jansen WJ, van der Flier WM, Martinez-Lage P, Hort J, Ramakers IHGB, Rouaud O, Laakso M, Engelborghs S, Popp J, Lleó A, Wallin A, Tsolaki M, Teunissen CE, Vandenberghe R, Freund-Levi Y, Frölich L, Zetterberg H, Streffer J, Lovestone S, Moonen J, van Harten A, Veverová K, Legdeur N, den Braber A, Damian D, Hall A, Bralten J, Fanelli G, Franke B, Poelmans G, Bulló M, Jimenez-Murcia S, Fernandez-Aranda F, Salvadó JS, Dalsgaard S, Visser PJ, Vos SJB. 糖尿病与欧洲老龄化和记忆诊所队列中阿尔茨海默病生物标志物和血管负担的关联. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70804. doi: 10.1002/alz.70804 . PMID: 41165072 ; PMCID: PMC12573102 .
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