亮点
- 这项大型多中心、双盲随机对照试验评估了非HIV免疫抑制患者中重度肺孢子菌肺炎（PJP）导致急性呼吸衰竭时联合使用皮质类固醇治疗的效果。
- 与安慰剂组相比，联合使用皮质类固醇治疗显示28天死亡率绝对减少10.9%（32.4% vs 21.5%），但这一差异无统计学意义（p=0.069）。
- 在继发感染或胰岛素需求方面未观察到显著差异，表明皮质类固醇在此人群中的安全性。
- 这些发现与HIV阳性PJP中皮质类固醇的已知益处形成对比，强调需要对特定的非HIV亚组进行进一步研究。
研究背景和疾病负担
肺孢子菌肺炎是一种威胁生命的条件性感染，主要影响免疫抑制宿主。虽然在中重度HIV阳性PJP患者中联合使用皮质类固醇治疗是标准护理，因为可以改善生存结果，但对于非HIV免疫抑制个体，证据仍然有限且存在争议。在这一人群中，PJP的医院死亡率显著高，介于30-50%之间，反映了显著的发病率和临床挑战。与HIV阳性患者相比，不同的免疫失调和炎症反应可能是皮质类固醇效果不同的原因。本研究旨在严格调查早期联合使用皮质类固醇是否能改善因急性低氧性呼吸衰竭导致的非HIV患者中重度PJP的生存率，解决重症监护和传染病领域的一个关键未满足需求。
研究设计
该试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照的随机研究，于2017年2月至2024年2月在法国27家医院进行。符合条件的参与者为成人（≥18岁），微生物学确诊的肺孢子菌肺炎且伴有轻至重度低氧血症的急性呼吸衰竭。患者在前7天内已开始抗肺孢子菌治疗。干预组接受静脉注射甲基强的松龙，剂量为每日两次30 mg，持续5天，然后从第6天到第10天每日一次30 mg，随后每日一次20 mg直至第21天。安慰剂组接受静脉注射等渗盐水注射。随机化比例为1:1，通过基于网络的系统使用分层排列块法进行，分层因素包括中心、既往长期使用皮质类固醇、基础疾病（恶性肿瘤与其他疾病）和氧气需求（<6 vs ≥6 L/min）。主要终点是28天全因死亡率，采用意向治疗分析。
主要发现
在466名筛查患者中，226名符合纳入标准并被随机分配（114名安慰剂，112名皮质类固醇），其中218名纳入ITT分析。患者的中位年龄为67岁，大多数在基线时接受重症或中级护理。皮质类固醇治疗在PJP诊断后中位3天开始，中位治疗持续时间为13天。
28天全因死亡率在安慰剂组为32.4%，皮质类固醇组为21.5%，绝对死亡率差异为10.9%，接近但未达到统计学显著性（95% CI -0.9 to 22.5；p=0.069）。次要安全结局，包括继发感染和胰岛素需求的发生率，未观察到显著差异：安慰剂组分别为34.2%和22.5%，皮质类固醇组分别为23.4%和30.8%。
这项试验确立了皮质类固醇在这一高危人群中可能带来死亡率受益的趋势，但未能在5%显著性水平上明确证明其有效性。安全谱令人放心，未见继发感染或血糖并发症增加。
专家评论
这些发现与支持HIV阳性PJP中联合使用皮质类固醇的有力证据形成对比，后者通过减轻抗菌治疗开始后的强烈炎症肺损伤来降低死亡率。这里未观察到显著的死亡率降低，可能反映了非HIV患者中免疫失调的不同或潜在免疫抑制状况的异质性。此外，样本量较小和临界p值表明可能存在II型错误或样本量不足，需要通过更大队列或特定亚组分析进一步评估，例如按免疫状态或严重程度分层。
目前的临床指南推荐在HIV阳性PJP中使用皮质类固醇，但在非HIV患者中不强烈推荐，因为益处不确定且存在感染风险担忧。本试验的结果提供了迄今为止最有力的证据，表明皮质类固醇可以安全使用，但在非HIV PJP常规使用中的模糊性。从机制上看，皮质类固醇对炎症和病毒或真菌清除的影响可能因宿主免疫环境而异，需要个性化方法。
考虑局限性，如免疫抑制疗法的潜在异质性、皮质类固醇启动时间以及各中心支持护理的差异。正在进行的研究和汇总分析可能阐明哪些患者亚组获益最大。
结论
这项大型、双盲随机对照试验表明，联合使用皮质类固醇在非HIV免疫抑制患者中重度肺孢子菌肺炎中并未显著降低28天死亡率，尽管有明显的绝对风险降低趋势。两组的安全结局相当，减轻了对皮质类固醇相关危害的担忧。这些结果挑战了将HIV阳性人群中观察到的益处外推，并强调了精炼患者选择、进一步机制研究以及可能的联合免疫调节策略在管理非HIV免疫抑制患者中重度PJP的重要性。
临床医生在考虑非HIV PJP患者使用皮质类固醇时应仔细权衡风险和益处，待进一步证据。未来的研究方向包括生物标志物指导的疗法和优化皮质类固醇剂量和时机。
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