亮点
- 接受心脏放射治疗 (RT)、高剂量蒽环类药物或铂类化疗的儿童癌症幸存者，长期发展为有症状的瓣膜性心脏病 (VHD) 的风险显著增加。
- VHD 风险随着平均心脏放射剂量的增加而呈指数级上升，特别是当超过一半的心脏受到照射时。
- 蒽环类药物剂量超过 400 mg/m2 和累积铂暴露也增加 VHD 风险，存在剂量-反应关系。
- RT 和蒽环类药物的风险随随访时间延长而放大，突显了这一人群终生心脏监测的重要性。
研究背景
过去几十年，儿童癌症的生存率大幅提高，导致长期幸存者的人口不断增加。然而，这些幸存者因癌症治疗而面临晚期不良效应的风险增加，尤其是心脏毒性。瓣膜性心脏病 (VHD)，涉及心脏瓣膜的病理变化，导致狭窄或反流，是此类严重的长期并发症之一。了解与治疗相关的 VHD 风险因素对于指导这一脆弱群体的筛查、预防和管理策略至关重要。
研究设计
这项嵌套的病例对照研究利用了 PanCareSurFup 和 ProCardio 队列的数据，涵盖了来自七个欧洲国家的儿童癌症幸存者，这些患者在 1940 年至 2009 年间被诊断出癌症，并且至少在诊断后存活五年。病例定义为有症状的 VHD（不良事件通用术语标准等级 ≥3）。每个病例按亚队列、性别、诊断年龄和诊断年份匹配两个对照组。
暴露评估包括使用基于体素的人体模型进行精确的全身剂量重建，该模型包含超过 200 个特定解剖结构，以计算平均心脏放射剂量，包括心脏受照部分。还评估了累积化疗剂量数据，特别是蒽环类药物和铂类药物。数据分析时间为 2023 年 10 月至 2025 年 6 月。
主要发现
该研究包括 225 例瓣膜病病例，其中男性占多数（60.4%），大多数 VHD 在癌症治疗后 20 多年被诊断（86.7%）。
1. 放射治疗与 VHD 风险
接受平均心脏 RT 剂量在 5 至小于 15 Gy 的幸存者与未接受心脏 RT 的幸存者相比，VHD 风险增加了近五倍（OR 4.7；95% CI，2.1–10.7）。当超过 50% 的心脏受到照射时，风险急剧上升。值得注意的是，心脏剂量-反应关系呈指数级：平均剂量 ≥30 Gy 与 OR 104.1（95% CI，27.8–389.6）相关。此外，风险随随访时间的延长而显著放大，从治疗后 5–19 年的 OR 6.0（95% CI，1.4–26.5）增加到 30 年或更长时间后的 OR 71.4（95% CI，20.4–250.0）。
2. 累积蒽环类药物剂量
蒽环类化疗剂量 ≥400 mg/m2 与 VHD 风险显著增加相关（OR 3.8；95% CI，1.4–10.3）。剂量-反应模式呈指数级，表明较高累积剂量的风险显著增加。
3. 铂类药物
累积铂暴露与 VHD 风险呈线性关联，表明即使是中等剂量也会导致瓣膜病，尽管其效应大小相对较小，不及心脏 RT 或蒽环类药物。
4. 其他化疗和辐射部位
未观察到其他化疗药物或针对脾脏的辐射暴露与 VHD 风险之间的统计学显著关联，表明这些因素对 VHD 风险的影响较小。
专家评论
这项大型、严谨的欧洲研究利用详细的辐射剂量测量和全面的化疗数据，明确了儿童癌症幸存者晚期瓣膜性心脏病的关键可改变风险因素。心脏 RT 和蒽环类药物的稳健指数剂量-反应关系符合生物学合理性，因为辐射和累积蒽环类心脏毒性诱导的心脏瓣膜结构进行性退化和纤维化。
重要的是，风险随治疗后时间的延长而放大，突显了治疗诱导的瓣膜病的潜在性质，需要终生心脏监测。识别铂类药物作为额外的风险因素扩展了已知的心脏毒性范围，值得进一步的机制和临床研究。
局限性包括潜在的生存偏差，因为仅纳入了长期幸存者，以及缺乏遗传或生活方式风险因素的调整。尽管如此，研究结果在不同的欧洲医疗保健环境和历史治疗时代具有普遍性。
结论
在儿童癌症幸存者中，平均心脏放射治疗剂量、高累积蒽环类药物暴露和铂类化疗独立增加长期有症状的瓣膜性心脏病的风险。随访时间越长，风险越大，强调了需要制定结构化的、终生心脏监测方案，结合详细的治疗史，及时识别和管理瓣膜并发症。这些结果强调了在癌症治疗期间最小化心脏暴露和优化化疗方案以减少这一不断增长的幸存者人群的晚期心血管发病率的重要性。
参考文献
Aho Glele R, Feijen EAM, Fresneau B, et al. Risk Factors for Valvulopathy Among Childhood Cancer Survivors. JAMA Oncol. 2025 Oct 9. doi:10.1001/jamaoncol.2025.3863. Epub ahead of print. PMID: 41066131.
