亮点
1. 在三个家族中患有胸主动脉瘤和夹层（TAAD）谱系障碍的六名患者中发现了新的杂合CDKL1变异（p.Cys143Arg、p.Ser206Leu、p.Thr135Met）。
2. CDKL1编码一种与纤毛相关的蛋白激酶，其变异会影响激酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用和纤毛形成。
3. 在斑马鱼模型和异源细胞的功能测试中，证明了CDKL1变异导致血管畸形、纤毛形态缺陷以及信号通路（p38-MAPK、Vegf）的紊乱。
4. 这些发现建立了初级纤毛失调作为TAAD致病机制的新途径。
研究背景
胸主动脉瘤和夹层（TAAD）是一种威胁生命的血管疾病，其特征是主动脉壁异常扩张，可能破裂或撕裂。遗传易感性在TAAD的病因学中起着关键作用；然而，已知的遗传原因只能解释大约30%的病例，表明存在大量的未解分子病理。鉴于血管平滑肌细胞（VSMC）在主动脉壁完整性中的作用以及初级纤毛功能在血管生物学中的新认识，研究涉及纤毛相关蛋白的突变提供了对TAAD致病机制的新见解。
研究设计
本研究通过外显子组测序和靶向基因面板测序，在323名被诊断为TAAD谱系障碍的患者队列中，旨在发现之前未报告的致病变异。在来自三个不同家族的六名受影响个体中鉴定出CDKL1基因的变异，该基因编码一种与纤毛功能相关的细胞周期依赖性激酶样1蛋白。通过多种互补方法对这些变异的功能后果进行了研究：人主动脉组织中CDKL1的表达分析、评估血管表型的斑马鱼基因敲低和敲除实验、以及评估激酶活性、蛋白质相互作用、纤毛形成和信号通路调节的体外分子和细胞检测。
主要发现
该研究在TAAD患者中鉴定了CDKL1的三个杂合错义变异（c.427T>C p.Cys143Arg、c.617C>T p.Ser206Leu 和 c.404C>T p.Thr135Met）。生物信息学预测表明这些变异会损害CDKL1激酶催化功能或破坏关键的蛋白质结合域。证实了CDKL1蛋白在正常和病变的人类主动脉组织中的血管平滑肌细胞中表达，表明其在血管稳态中的生物学相关性。
在斑马鱼中的功能研究表明，cdkl1的瞬时敲除和吗啉代敲低导致间充质血管（ISV）畸形和主动脉扩张，重现了与TAAD相关的血管表型。重要的是，注射野生型人类CDKL1 mRNA可以挽救这些血管异常，而编码p.Cys143Arg和p.Ser206Leu变异的mRNA则不能，支持了失活机制。
体外生化检测显示，所有三个CDKL1变异显著降低了激酶活性。蛋白质互作组谱分析显示，关键的纤毛转运分子的结合亲和力发生了改变，提示纤毛相关蛋白复合物的破坏。与这些数据一致，培养细胞中突变CDKL1的表达损害了纤毛形成，减少了纤毛长度，并异常改变了CDKL1的亚细胞定位。
此外，表达突变CDKL1的细胞通过p38-MAPK和血管内皮生长因子（Vegf）通路表现出信号传导紊乱，这两个通路对于血管重塑和稳态至关重要。这些信号传导紊乱可能是TAAD中观察到的结构性主动脉缺陷和血管不稳定的潜在原因。
专家评论
这项全面的研究通过纤毛功能障碍将CDKL1变异确定为TAAD的致病贡献因素，推进了我们对TAAD遗传学的理解。初级纤毛已成为感知和传递血管机械信号以及调节平滑肌表型的关键参与者。CDKL1突变与纤毛生成受损之间的联系扩展了TAAD的遗传改变谱，并引入了一个涉及纤毛生物学的新机制维度。
这些发现与越来越多的证据相符，即纤毛相关蛋白在心血管疾病中起着重要作用，表明纤毛维护和信号完整性的完整性对于血管壁韧性至关重要。使用斑马鱼模型优雅地展示了CDKL1缺乏在体内的功能后果，救援实验强烈支持因果关系。
然而，受影响家庭中的临床表现和变异程度需要进一步的大规模研究来明确基因型-表型相关性。功能检测主要反映了细胞和发育方面的情况；长期血管重塑和血流动力学应激的影响仍有待澄清。此外，探索旨在恢复纤毛功能或减轻缺陷激酶信号传导的潜在治疗策略也非常重要。
结论
本研究确立了杂合CDKL1变异是通过破坏纤毛形成和相关信号过程而使胸主动脉瘤和夹层易感的新遗传因素。这些见解拓宽了对TAAD的分子理解，超越了经典的平滑肌或细胞外基质缺陷，包括初级纤毛功能障碍。确定CDKL1的作用为这种致命的血管疾病的遗传诊断、风险分层和靶向治疗探索开辟了新的途径。未来的研究应集中于在更大队列中验证这些发现，并阐明影响TAAD病理的纤毛依赖性血管调节机制的全谱。
资助和ClinicalTrials.gov
所引用的研究得到了机构和政府的支持，详细信息见原始出版物。截至出版时，没有正在进行的相关临床试验注册。
参考文献
Nauth T, Philipp M, Renner S, et al. 影响纤毛形成的CDKL1变异使胸主动脉瘤和夹层易感。J Clin Invest. 2025年10月7日：e186287。doi: 10.1172/JCI186287。Epub提前出版。PMID: 41056017。
其他相关文献：
1. Ashrafi A, et al. 初级纤毛和心血管疾病：机制洞察和转化意义。Trends Cardiovasc Med. 2022;32(2):109-120。
2. Milewicz DM, et al. 胸主动脉瘤和夹层的遗传基础：关注平滑肌收缩功能障碍。Clin Sci (Lond). 2022;136(9):757-770。
3. Libby P, et al. 炎症和血管疾病机制：治疗意义。J Am Coll Cardiol. 2023;81(2):120-132。
