研究背景与疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一。大约20%-30%的NSCLC患者携带肿瘤抑制基因LKB1（也称为STK11）的突变。LKB1突变的NSCLC被描述为免疫学上的“冷”肿瘤，具有较差的细胞毒性T淋巴细胞浸润和对免疫检查点抑制剂（ICIs），如PD-1/PD-L1抗体的耐药性。这种耐药性导致该患者群体的治疗选择有限和临床结果较差。因此，迫切需要新的策略来克服LKB1突变NSCLC的原发性免疫治疗耐药。
研究设计
由南方医科大学南方医院的白雪、吴德华、董忠义和郭学军领导的研究团队在《Cell Reports Medicine》（2025年8月）上发表了一系列临床前研究。他们使用基因工程LKB1缺陷型NSCLC细胞系和小鼠肿瘤模型，评估了高剂量抗坏血酸（维生素C）对肿瘤细胞活力、氧化应激和对PD-1检查点阻断反应的影响。主要终点包括活性氧（ROS）、细胞死亡表型、肿瘤组织中免疫细胞浸润和联合治疗效果的测量。
关键发现
1. LKB1突变增加ROS易感性和GLUT1表达
LKB1缺陷型肺癌细胞的内源性ROS水平显著高于野生型细胞。研究表明，LKB1突变上调葡萄糖转运蛋白GLUT1，促进氧化型维生素C（脱氢抗坏血酸）进入肿瘤细胞的摄取。
2. 高剂量维生素C选择性诱导LKB1缺陷细胞焦亡
高剂量抗坏血酸（10 mM）进一步放大LKB1突变细胞内的ROS和过氧化氢水平，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）并切割GSDME，从而触发焦亡——一种以膜孔形成和细胞裂解为特征的炎症性程序性细胞死亡。重要的是，高剂量维生素C不会诱导LKB1野生型NSCLC细胞的焦亡。
3. 维生素C通过免疫微环境调节增强免疫治疗敏感性
在小鼠肺癌模型中，高剂量维生素C单独使用可适度但显著地抑制肿瘤生长，但显著提高LKB1突变肿瘤对PD-1阻断的敏感性。分析肿瘤引流淋巴结显示成熟树突状细胞增加，而肿瘤组织则表现出T细胞浸润和增殖增强。这些变化反映了抗原提呈改善和更具免疫原性的肿瘤微环境，这得益于焦亡细胞死亡。
4. GSDME介导的焦亡对协同治疗至关重要
药理学抑制GSDME消除了高剂量维生素C和PD-1抑制联合使用的协同抗肿瘤效应，证实了焦亡在增强免疫反应中的核心作用。
专家评论
该研究开创性地将维生素C通过氧化应激增强和焦亡诱导联系起来，以克服一个特别耐药的NSCLC亚型的免疫逃逸。这一机制与LKB1在氧化还原稳态中的关键作用的理解一致，并强调了如何利用代谢脆弱性进行治疗。尽管临床转化需要谨慎的剂量优化和安全性评估，但这一策略为LKB1突变NSCLC的当前免疫治疗方案提供了有希望的补充。
结论
这项研究揭示，高剂量抗坏血酸通过GLUT1介导的维生素C摄取和ROS依赖的caspase-3/GSDME激活，在LKB1突变NSCLC中选择性诱导焦亡。由此产生的免疫原性细胞死亡重塑了肿瘤微环境，增强了树突状细胞的活化和T细胞介导的免疫反应，克服了对PD-1阻断的原发性耐药。南方医科大学正在进行的II期试验正在评估维生素C、免疫治疗和化疗联合使用的安全性和有效性。这些发现具有潜在的重要临床意义，为改善LKB1突变NSCLC患者的预后提供了一种新的治疗途径。
参考文献
孙X, 蔡X, 李S, 等. 高剂量抗坏血酸选择性诱导LKB1缺陷型肺癌细胞焦亡并增强免疫治疗敏感性. Cell Rep Med. 2025;6(8):102291. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102291
