亮点
本文讨论了来自III期SONIA试验的探索性循环肿瘤DNA (ctDNA) 分析。研究显示，治疗前ctDNA水平可以分层晚期雌激素受体阳性 (ER+)、HER2阴性乳腺癌患者，这些患者在早期联合使用CDK4/6抑制剂和一线内分泌治疗时显著获益于无进展生存期 (PFS)。这与低ctDNA水平的患者形成对比，后者可能不会从早期使用CDK4/6抑制剂中获益，从而支持基于生物标志物的治疗策略。
研究背景和疾病负担
晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌由于疾病异质性和内分泌耐药的发展仍然是临床挑战。CDK4/6抑制剂（帕博西利、瑞博西利、阿贝西利）联合内分泌治疗显著改善了这一情况下的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)。然而，关于何时开始使用CDK4/6抑制剂——是在一线还是二线内分泌治疗期间——一直存在争议，因为需要考虑毒性、成本和生活质量。之前的试验对早期使用CDK4/6抑制剂的生存获益结果不一，而SONIA III期试验特别针对这个问题，使用两线治疗后的无进展生存期 (PFS2) 作为主要终点，但未发现队列层面的显著差异。
循环肿瘤DNA作为一种微创生物标志物，反映了肿瘤负荷、分子改变和治疗过程中的动态变化。利用ctDNA分析来个性化CDK4/6抑制剂治疗的时机可以优化治疗效果并减少不必要的治疗暴露。
研究设计
SONIA试验是一项开放标签、随机III期研究，涉及511名绝经后晚期ER+/HER2-乳腺癌女性患者。患者被随机分配接受CDK4/6抑制剂加芳香化酶抑制剂 (AI) 作为一线治疗，或单独使用AI，随后在疾病进展时使用CDK4/6抑制剂联合氟维司群进行二线治疗。
预先规定的探索性生物标志物分析旨在调查基线ctDNA水平是否可以识别从CDK4/6抑制剂治疗时机中获益不同的患者。从409名患者的血浆中提取无细胞DNA，并使用改良快速非整倍体筛查测序系统 (mFAST-SeqS) 计算全基因组非整倍体评分作为ctDNA水平的替代指标。患者被分为ctDNA高（非整倍体评分≥5）和ctDNA低（非整倍体评分<5）两组。
主要分析包括两线治疗后的无进展生存期 (PFS2) 和一线治疗后的无进展生存期 (PFS1)，在这些ctDNA亚组中使用Cox比例风险模型比较早期与延迟使用CDK4/6抑制剂的策略。
关键发现
在409名有ctDNA数据的患者中，141名 (34.5%) 的全基因组非整倍体评分较高，表明基线肿瘤DNA水平较高。
在ctDNA高亚组中，一线使用CDK4/6抑制剂显著改善了PFS2，与二线使用相比，风险比 (HR) 为0.58 (95%置信区间 [CI] 0.38–0.88)。这意味着对于这些患者，早期使用CDK4/6抑制剂可以降低42%的两线治疗后进展或死亡的风险。
相反，在ctDNA低亚组中，早期使用CDK4/6抑制剂并未改善PFS2，与延迟治疗相比，风险比 (HR) 为1.36 (95% CI 0.95–1.96)，表明早期使用在这一亚组中没有获益，甚至可能产生更差的结果。
PFS2治疗策略与非整倍体评分之间的交互作用检验具有统计学意义 (P=0.004)，支持ctDNA水平作为预测生物标志物，用于决定CDK4/6抑制剂的早期或延迟使用。
当分析PFS1时，结果一致。安全性、健康相关的生活质量和成本效益数据在SONIA试验的主要出版物中有报道，但在此次探索性分析中未受到ctDNA分层的显著影响。
专家评论
这种创新的ctDNA分析提供了令人信服的证据，即治疗前肿瘤DNA负荷可以指导晚期ER+/HER2-乳腺癌的个体化治疗决策。ctDNA水平较高的患者可能患有更具侵袭性或广泛性的疾病，从早期使用CDK4/6抑制剂中获益明显；而ctDNA水平较低的患者可以在不影响总体临床结果的情况下推迟CDK4/6抑制剂至二线治疗。
mFAST-SeqS检测是一种快速且成本效益高的工具，增加了将这一生物标志物应用于常规临床实践的可行性。然而，需要在独立队列中进行验证，并与其他临床和分子特征（如ESR1突变、同源重组修复缺陷）整合，以进一步提高精确度。
潜在的局限性包括该分析的探索性质以及缺乏乳腺癌中非整倍体评分预定义阈值的一致性。不同CDK4/6抑制剂药物和患者特征的差异可能影响其普遍性。需要前瞻性生物标志物驱动的试验来确认ctDNA水平的预测效用。
结论
来自SONIA III期试验的探索性ctDNA分析确定了循环肿瘤DNA水平作为决定晚期ER+/HER2-乳腺癌早期与延迟使用CDK4/6抑制剂治疗的有希望的预测生物标志物。这种基于生物标志物的方法可以通过选择最有可能从早期CDK4/6抑制剂治疗中获益的患者，优化治疗效果，最小化不必要的毒性，并提高成本效益。
进一步的前瞻性验证和将ctDNA指标整合到临床决策算法中，可能标志着在这一常见且异质性乳腺癌亚型中实现个性化管理的重要进展。
参考文献
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