亮点
– 在两个独立队列（加州大学旧金山分校记忆与衰老中心 [UCSF MAC] 和国家阿尔茨海默病协调中心 [NACC]）中，抑郁症、焦虑症和 PTSD 与阿尔茨海默病 (AD) 症状早期出现相关。
– 在 UCSF MAC 队列中，抑郁症和焦虑症在早发性 AD 中更为常见，而 PTSD 与发病年龄最大提前（平均约 6.8 年）相关。
– 精神病共病负担与 AD 发病年龄呈剂量依赖关系：1 种病症 ≈ 提前 1.5 年，2 种病症 ≈ 提前 3-3.3 年，≥3 种病症最多提前约 7.7 年。
背景
阿尔茨海默病 (AD) 是全球痴呆症的主要原因，也是导致残疾、发病率和医疗费用的重要因素。尽管年龄仍然是散发性 AD 的主要风险因素，但在流行病学和临床研究中，既往精神病史已作为痴呆风险、时机和表现的潜在调节因素浮现出来。长期以来，抑郁症和焦虑症一直与晚年认知衰退和痴呆症相关；它们是神经退行性变的前驱表现、独立的风险因素还是两者兼有，仍然是一个关键问题，对预防和临床护理具有重要意义。
研究设计
研究人员分析了两个大型 AD 队列的回顾性临床数据，以量化精神病共病的患病率，并检查其与症状出现年龄的关系。
人群和数据来源
– 加州大学旧金山分校记忆与衰老中心 (UCSF MAC)：n = 1,500 名临床诊断为 AD 的患者，其中约一半符合早发性 AD 标准（通常定义为症状出现年龄 <65 岁）。
– 国家阿尔茨海默病协调中心 (NACC)：>8,000 名来自美国多个阿尔茨海默病研究中心的 AD 患者；用作外部比较对象，以验证研究结果的普遍性和可重复性。
病例确定和精神病暴露测量
精神病状况（包括抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍 [PTSD]、双相情感障碍和精神分裂症）从患者病历和初次就诊记录中回顾性识别。UCSF 队列评估了终生病史，而 NACC 分析则侧重于评估时当前抑郁或焦虑症状的存在情况。
结果和分析
主要结局：AD 症状出现年龄（由患者或知情者报告）。统计比较评估了根据精神病诊断和精神病状况数量在发病年龄上的差异。分析报告了绝对差异（年数）和统计显著性（P 值）；主要发表报告还比较了 UCSF 队列中早发性 AD 和晚发性 AD 病例的患病率。
主要发现
Eijansantos 等人（2025 年）的研究报告了 UCSF MAC 队列的几项具有临床意义的发现，并在 NACC 数据集中得到了验证。
精神病状况的患病率（UCSF MAC）
– 抑郁症病史：43% 的患者。
– 焦虑症病史：32% 的患者。
– 双相情感障碍：1%。
– PTSD：1%。
– 精神分裂症：0.4%。
早发性 AD 中较高的患病率
UCSF 队列中，早发性 AD 患者的抑郁症 (P <.001) 和焦虑症 (P <.001) 患病率显著高于晚发性 AD 患者。
与 AD 症状出现年龄的关系
与没有特定精神病状况的患者相比，UCSF MAC 队列中的患者：
- 患有抑郁症的患者平均在 AD 症状出现时年轻 2.2 年（P <.001）。
- 患有焦虑症的患者平均在 AD 症状出现时年轻 3.0 年（P <.001）。
- 患有 PTSD 的患者平均在 AD 症状出现时年轻 6.8 年（P <.05）。
在 NACC 队列中，有当前抑郁或焦虑症状的个体比无症状者平均提前 2.1 年出现 AD 症状（P <.001），为 UCSF 观察提供了外部一致性。
精神病负担和剂量-反应关系
在 UCSF MAC 中，精神病诊断数量增加与 AD 症状出现年龄逐渐提前相关：
- 一种精神病状况：提前约 1.5 年（P <.001）。
- 两种状况：提前约 3.3 年（P <.001）。
- 三种或更多状况：提前约 7.7 年（P <.001）。
NACC 数据显示，一种状况（提前 1.5 年，P <.001）和两种状况（提前 3.2 年，P <.001）也表现出类似模式，但 NACC 分析使用的是当前症状而非终生病史。
次要观察结果
– 这些队列中双相情感障碍和精神分裂症较为罕见，限制了对其关联性的稳健评估。
– 单一状况效应估计值最大的是 PTSD，但由于患病率低且未提供置信区间，需要在更大的 PTSD 富集样本中进行验证。
专家评论：解释、优势和局限性
解释和生物学合理性
观察到的关联与大量文献一致，这些文献表明情绪和焦虑障碍与认知衰退和痴呆风险增加有关。潜在机制包括慢性神经炎症、下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA) 轴失调、糖皮质激素介导的海马损伤、由行为和代谢共病引起的脑血管疾病以及生活方式因素（体力活动不足、社会孤立、睡眠质量差）等，这些因素不仅加剧了精神病障碍，还加速了神经退行性变。另一种（并非相互排斥的）解释是，中年或晚年的精神病症状可能是即将发生的 AD 病理的前驱表现。
优势
- 大型临床队列（UCSF MAC）详细表型化，并有一个复制数据集（NACC），支持跨研究中心的普遍性。
- 通过量化精神病负担（病症数量）展示了与发病年龄的剂量-反应关系。
- 临床可操作的结局（症状出现年龄）而不仅仅是长期发病率，使研究结果直接与管理有精神病史患者的临床医生相关。
主要局限性和潜在偏倚
- 从临床记录中回顾性确定精神病诊断容易受到误分类、严重程度/持续时间记录不完整以及不同提供者和中心之间文档记录差异的影响。
- 时间顺序不确定：研究无法明确区分精神病障碍作为因果风险因素与 AD 病理的神经精神前驱症状。早期 AD 可能先于明显的认知衰退表现出情绪和焦虑症状。
- 转诊和确定偏倚：UCSF MAC 是三级记忆诊所，其中不典型或早发性疾病和复杂精神病史的患者可能被过度代表。NACC 增加了广度，但仍保留了研究中心的转诊模式。
- 残余混杂因素：生活方式因素、社会经济地位、血管风险因素、药物暴露（包括精神药物）和遗传风险（如 APOE ε4）可能同时影响精神病疾病和痴呆发病，但在提供的总结数据中未得到充分解决。
- 这些队列中双相情感障碍、精神分裂症和 PTSD 的患病率较低，降低了这些诊断的精确度，并可能使罕见疾病的估计值不稳定。
临床意义和实用建议
对于从事神经学、精神病学、老年医学和初级保健的临床医生，有几项实际建议：
- 系统地评估记忆诊所就诊患者或认知衰退高危患者的精神病史。详细的终生精神病史（发病年龄、病程、治疗反应和当前症状负担）可以为预后对话和风险分层提供信息。
- 认识到精神病共病可能是早发性 AD 的潜在标志。虽然尚未建立因果关系，但高精神病负担可能提示更密切的纵向认知监测和在临床上指征的情况下更早考虑生物标志物评估。
- 积极管理可改变的精神病发病率和认知衰退的贡献因素——控制血管风险因素、治疗睡眠障碍、优化社会支持和基于证据的情绪和焦虑障碍治疗——认识到这些干预措施即使在对 AD 发病时间的影响尚未得到证实的情况下也可能有益于整体大脑健康。
- 谨慎归因中年或晚年的新发或加重精神病症状仅为主精神病疾病；当症状不典型、治疗抵抗或伴有轻微的认知或行为变化时，考虑神经退行性原因。
研究意义和下一步行动
研究结果突出了未来研究的几个优先领域：
- 前瞻性、基于人群的研究，采用标准化工具捕捉精神病诊断（包括发病时间、持续时间、严重程度和治疗暴露），以检查时间顺序和潜在的因果途径。
- 整合生物标志物数据（淀粉样蛋白、tau PET；CSF 或血浆生物标志物；MRI 测量萎缩和脑血管疾病），以确定精神病障碍是否预测 AD 病理的早期临床表现或独立通向认知障碍的途径。
- 在 PTSD 富集人群中（如退伍军人）进行研究，以验证观察到的大效应估计值并探索反复应激暴露和神经内分泌失调等机制。
- 随机或实用试验测试优化精神病护理和减轻可改变风险因素是否可以延迟认知衰退或推迟高危个体的症状出现。
结论
Eijansantos 等人的研究增加了越来越多的证据，表明精神病障碍——特别是抑郁症、焦虑症和 PTSD——与阿尔茨海默病的早期临床发病相关，且累积精神病负担与症状出现时间逐渐提前相关。尽管因果途径仍有待澄清，但这些数据支持对记忆诊所人群进行全面的精神病评估，对有显著精神病史的患者提高对认知变化的警惕，并采取跨学科方法，将精神病和血管风险因素纳入大脑健康策略。
资金来源和 clinicaltrials.gov
资金来源在原始出版物中有报道（见参考文献）。此回顾性队列分析无需在 clinicaltrials.gov 注册；针对精神病风险修饰的前瞻性干预研究需要适当注册。
参考文献
1) Eijansantos E, Allen IE, de Leon J, Grasso S, Rogers N, Bogley R, Paramo A, Ehrenberg AJ, Montembeault M, Sturm V, Spina S, Grinberg LT, Seeley WW, Rankin KP, Kramer JH, Rosen HJ, Rabinovici GD, Gorno-Tempini ML, Miller BL, Perry DC, Miller ZA. Burden of psychiatric disease inversely correlates with Alzheimer’s age at onset. Alzheimers Dement. 2025 Oct;21(10):e70677. doi: 10.1002/alz.70677. PMID: 41131662; PMCID: PMC12549220.
2) Ownby RL, Crocco E, Acevedo A, John V, Loewenstein D. Depression and risk for Alzheimer disease: systematic review, meta-analysis, and metaregression analysis. Arch Gen Psychiatry. 2006 May;63(5):530-538. doi:10.1001/archpsyc.63.5.530.
3) Diniz BS, Butters MA, Albert SM, Dew MA, Reynolds CF 3rd. Late-life depression and risk of vascular dementia and Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis of community-based cohort studies. Br J Psychiatry. 2013 May;202(5):329-335. doi:10.1192/bjp.bp.112.118307.
