亮点
- ESCAPE-NEXT试验评估了Nerinetide（一种神经保护二十肽）在未接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者接受血管内取栓术中的效果。
- Nerinetide组与安慰剂组在实现良好功能结局（90天时改良Rankin量表评分0-2）方面没有显著差异。
- Nerinetide的安全性与安慰剂相当，没有额外的严重不良事件。
- 需要进一步研究以确定Nerinetide与再灌注疗法联合使用时的最佳时机和患者亚群。
背景
由大血管闭塞（LVO）引起的急性缺血性卒中（AIS）是全球神经系统残疾的重要原因。通过血管内取栓术（EVT）快速恢复脑血流可改善符合条件患者的功能结局。然而，尽管机械再灌注技术取得了进展，许多患者仍遭受严重的神经功能障碍。长期以来，人们一直在寻找辅助神经保护策略，以通过减轻再灌注损伤和神经元死亡来增强恢复。
Nerinetide是一种设计用于破坏缺血后突触后密度蛋白95（PSD-95）相互作用的二十肽，这些相互作用会触发兴奋性神经元损伤。ESCAPE-NA1试验最初表明，在未同时接受静脉溶栓治疗的患者中，Nerinetide可改善功能结局，但在使用溶栓药物时则无此效果。这引发了假设，即纤溶酶原激活剂可能会降解Nerinetide，从而消除其疗效。
ESCAPE-NEXT试验旨在验证Nerinetide在仅接受EVT而未接受溶栓治疗的AIS患者中的有效性和安全性，从而确认其在这种特定临床情境下的潜在作用。
研究设计
ESCAPE-NEXT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在加拿大、美国、德国、意大利、荷兰、挪威、瑞士、澳大利亚和新加坡的77个中心进行。参与者为因前循环大血管闭塞导致急性缺血性卒中且症状出现后12小时内入院的成人（≥18岁）。
纳入标准要求患者有致残性卒中（基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分大于5），卒中前独立（Barthel指数>90），且Alberta卒中项目早期CT评分（ASPECTS）大于4。重要的是，患者未接受静脉溶栓治疗。
参与者按1:1比例随机分配接受单次静脉注射Nerinetide（2.6 mg/kg，最大270 mg）或安慰剂，并根据年龄、NIHSS评分和闭塞部位等临床变量进行分层。所有患者随后均接受了EVT。主要终点是在随机化后90天内改良Rankin量表（mRS）评分为0-2的良好功能结局。
次要终点包括死亡率、神经功能恶化、功能独立性和定量残疾测量。安全性进行了严格监测，重点关注不良事件和严重不良事件。
关键发现
从2020年12月至2023年1月，共招募了850名患者：454名接受Nerinetide，396名接受安慰剂。达到主要终点（90天时mRS评分为0-2）的比例在Nerinetide组为45%，安慰剂组为46%（比值比[OR] 0.97；95%置信区间[CI] 0.72-1.30；p=0.82），表明没有统计学上的显著差异。
次要结局，包括死亡率和神经功能残疾测量，两组间也没有显著差异。严重不良事件的发生率相似，没有归因于Nerinetide的额外安全性问题。
这些结果与ESCAPE-NA1试验的初步发现形成对比，后者显示Nerinetide仅在未接受溶栓治疗的亚组患者中显示出益处，从而挑战了早期预期。该试验的设计具有足够的样本量和严谨的方法，提供了强有力的证据，表明Nerinetide在未接受溶栓治疗的患者中，在EVT前立即给药时，不会带来临床益处。
专家评论
ESCAPE-NEXT试验为现代卒中护理中Nerinetide的作用提供了关键数据。观察到的无效性引发了关于神经保护、再灌注时机和基础病理生理之间复杂相互作用的问题。事后分析可能揭示Nerinetide仍可能提供益处的患者亚群或治疗窗口，但当前数据不支持常规临床使用。
潜在的局限性包括患者选择的异质性、各中心EVT程序技术的差异以及无法探索重复给药或与新兴疗法的联合使用。神经影像生物标志物和机制研究的进展可以为未来试验中的神经保护剂选择标准提供更精确的依据。
专家强调，追求有效的辅助疗法仍然至关重要，但在广泛采用之前需要严格的转化验证。ESCAPE-NEXT试验强化了在大型、精心设计的确证性研究中复制有希望的早期阶段结果的重要性，以促进卒中的神经保护。
结论
ESCAPE-NEXT试验表明，Nerinetide在未接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者接受血管内取栓术后90天内未能改善功能结局。Nerinetide的安全性与安慰剂相当。
这些发现表明Nerinetide在这一患者群体中作为神经保护辅助治疗没有立即的作用。未来的研究应集中在确定特定亚群、最佳治疗窗口或与再灌注干预措施联合使用的策略上，以利用神经保护。
该研究强调了将神经保护策略转化为临床实践的挑战以及继续进行严格的临床研究以改善卒中结局的必要性。
资金和试验注册
本研究由加拿大卫生研究院和NoNO资助。ESCAPE-NEXT试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04462536）。
参考文献
Hill MD, Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, Field TS, Guest WC, Berrouschot J, et al. 急性缺血性卒中患者在未接受溶栓治疗的情况下接受血管内取栓术时Nerinetide的有效性和安全性（ESCAPE-NEXT）：一项多中心、双盲、随机对照试验。Lancet. 2025年2月15日；405(10478):560-570. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00194-1. PMID: 39955119.
