亮点
- 2型糖尿病 (T2D) 与结直肠癌 (CRC) 风险增加和生存率下降有关，这种影响受肿瘤免疫细胞浸润的调节。
- 免疫细胞评分 (ICS)，反映 CD3+ 和 CD8+ T 细胞密度，将 CRC 肿瘤分为低、中、高免疫浸润表型，影响糖尿病相关风险。
- T2D 特别增加低免疫浸润 (ICSLow) 肿瘤的 CRC 风险，并恶化 CRC 特异性和无病生存率，但在高免疫亚型 (ICSHi) 中则不显著。
- 无论肿瘤免疫状态如何，T2D 患者的总生存率较差，突显了糖尿病对全身的影响超出肿瘤特异性免疫。
研究背景与疾病负担
结直肠癌 (CRC) 仍然是全球癌症发病率和死亡率的主要原因之一。2型糖尿病 (T2D)，以慢性高血糖和胰岛素抵抗为特征，已被越来越多地认为是 CRC 发展和进展的重要危险因素。流行病学证据一致表明，T2D 与更高的 CRC 发病率和生存率下降有关，但这一关联背后的生物学机制仍不完全清楚。
免疫监视和肿瘤微环境在结直肠癌发生和患者预后中发挥关键作用。肿瘤浸润淋巴细胞，特别是 CD3+ 和 CD8+ T 细胞，被认为是预后标志物，高免疫浸润通常与更好的结果相关。T2D 如何与肿瘤免疫相互作用以影响 CRC 风险和生存结局尚不清楚。
了解糖尿病是否通过系统性代谢效应、免疫调节或两者的相互作用来调节 CRC，有助于细化癌症风险分层，并指导针对代谢和免疫学特征的预防和治疗策略。
研究设计
这项研究是一项基于大型人群的匹配病例对照研究，包括 4,724 名参与者，涵盖了 2,321 例新发 CRC 病例，中位随访时间为 9.5 年。肿瘤免疫状态通过免疫细胞评分 (ICS) 进行量化，该评分基于通过免疫组织化学在肿瘤两个部位（侵袭边缘和肿瘤核心）识别的 CD3+ 和 CD8+ T 细胞密度。
ICS 类别使用第 25 和 70 个百分位数的截断值定义，生成三种不同的免疫表型：低 (ICSLow)、中 (ICSInt) 和高 (ICSHi) 免疫浸润。
多变量逻辑回归模型评估了 T2D 与不同 ICS 层次的 CRC 风险之间的关系。时间依赖的 Cox 比例风险模型评估了 T2D 对 CRC 特异性生存率和无病生存率 (DFS) 的影响，调整了潜在的混杂因素，包括年龄、性别、肿瘤分期和合并症。
主要发现
研究表明，T2D 与 CRC 风险之间的关系在肿瘤免疫浸润方面存在显著异质性（异质性 P 值 = .02）。总体而言，T2D 使 CRC 风险增加了 39%（比值比 [OR]，1.39；95% 置信区间 [CI]，1.17 至 1.66）。
按免疫状态分层后，这种关联在 ICSLow 亚组中最显著（OR，1.80；95% CI，1.35 至 2.39），在 ICSInt 肿瘤中较为温和（OR，1.42；95% CI，1.17 至 1.66），在 ICSHi 肿瘤中不显著（OR，1.16；95% CI，0.88 至 1.52）。这表明 T2D 主要增加免疫浸润不良的肿瘤风险。
生存分析显示，T2D 和 ICSLow 肿瘤的 CRC 患者 CRC 特异性死亡风险几乎是非糖尿病患者的两倍（风险比 [HR]，1.99；95% CI，1.30 至 3.05），且无病生存率 (DFS) 显著更差（HR，1.53；95% CI，1.05 至 2.26）。相比之下，ICSInt 和 ICSHi 亚型的生存差异无统计学意义。
在所有免疫类别中，T2D 患者的总生存率较差，非癌症相关死亡率增加，独立于肿瘤免疫状态，反映了糖尿病相关的全身健康影响。
专家评论
这些发现揭示了代谢性疾病与肿瘤免疫学之间复杂的相互作用，表明 T2D 在肿瘤免疫浸润较低时主要加剧 CRC 的发展和进展。这些肿瘤中受损的免疫监视可能与 T2D 特征性的促炎、高胰岛素血症和免疫调节环境协同作用，促进肿瘤的发生。
这项研究与机制研究的结果一致，表明高血糖和胰岛素抵抗可以抑制细胞毒性 T 细胞活性，并促进免疫抑制的肿瘤微环境。ICSHi 肿瘤中缺乏关联可能反映了强大的抗肿瘤免疫反应抵消了 T2D 的有害代谢效应。
临床上，这些数据强调了在评估和预测糖尿病患者的 CRC 风险时整合免疫谱型的重要性。它们揭示了结合代谢控制和免疫调节的精准预防干预措施的需求。
局限性包括观察性设计可能存在残余混杂因素，以及免疫状态仅在诊断时评估。未来的研究应探索癌症进展和治疗过程中动态的免疫-代谢相互作用。
结论
2型糖尿病对结直肠癌的风险和预后有显著影响，这种影响取决于免疫背景。糖尿病患者患低免疫细胞浸润的 CRC 肿瘤的风险最大，并且预后较差。这表明糖尿病驱动的全身和局部免疫失调在肿瘤的发生和发展中起着生物连续性的作用。
这些见解提示在管理患有 T2D 的 CRC 患者时应考虑肿瘤免疫特征，并支持开发旨在降低这一高风险人群中结直肠癌负担的综合代谢和免疫治疗策略。
参考文献
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其他相关文献：
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人是一个整体，不同的疾病之间存在复杂的关联