亮点
1. SCG101是一种自体T细胞疗法，通过高亲和力天然T细胞受体靶向HBV，专门用于HBV相关的肝细胞癌（HCC）。
2. 在一项首次人体研究者发起的试验中，SCG101表现出显著的T细胞扩增、快速且大幅度的HBsAg减少以及客观的肿瘤反应，尤其是在经过多重治疗的患者中。
3. 治疗相关毒性包括短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和细胞因子释放综合征，均可控且非剂量限制性。
4. 一名患者观察到持续的完全缓解，无进展生存期达到27个月，突显了长期疾病控制的潜力。
研究背景及疾病负担
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，通常发生在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的背景下。全球约有2.5亿人患有慢性HBV感染，而HBV相关的HCC仍然是一个主要的临床挑战，因为晚期疾病的治愈选择有限，且病毒在肿瘤发生中的作用。目前针对晚期HBV-HCC的系统治疗方法，包括酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂，仅提供适度的生存获益。迫切需要能够直接针对病毒病因和恶性肝细胞的靶向免疫疗法。SCG101是一种自体T细胞受体工程化T细胞疗法，旨在通过靶向肿瘤细胞上表达的HBV抗原，利用免疫系统的能力特异性地消除HBV感染的恶性肝细胞，为这一领域提供了新的治疗策略。
研究设计
这项研究者发起的干预试验招募了六名晚期HBV相关HCC患者，这些患者具有人类白细胞抗原（HLA）-A*02:01阳性、血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性和乙型肝炎e抗原阴性的特征。所有患者之前都接受过1至3种系统治疗。研究中使用SCG101剂量为5×107或1×108 TCR-T+细胞/kg，在淋巴清除后三天给药，以促进嵌合和扩增。主要评估指标包括安全性、T细胞扩增的药代动力学和药效学、反映病毒活性的血清HBsAg减少以及根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）评估的抗肿瘤效果。随访时间中位数为10.9个月，允许评估持久性和生存结果。
关键发现
输注后一周内，所有治疗患者均出现显著但短暂的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高，表明肝脏免疫激活，可能是对HBV感染肝细胞的靶向效应。外周血分析显示输注的T细胞显著扩增，平均增加76±57倍。重要的是，未报告神经毒性事件；然而，所有患者均发生了细胞因子释放综合征（CRS），部分病例达到3级。这些不良事件非剂量限制性，并通过皮质类固醇、抗IL-6治疗和必要时的血管加压素有效管理。
药效学上，SCG101表现出显著的抗病毒效果，血清HBsAg水平在两周内平均下降1.96 log10，显著下降表明强大的病毒抗原清除。肿瘤反应评估显示，六名患者中有三名出现客观的肿瘤缩小，最佳减少幅度分别为-19.5%、-74.6%和-100%的目标病灶大小。值得注意的是，一名患者实现了目标病灶的完全缓解，治疗后27个月仍无进展。另一名患者的持续缓解超过六个月。截至数据截止时，三名患者因疾病进展死亡，一名患者失访，突显了这一晚期人群的挑战。
专家评论
SCG101代表了一种前沿的个性化免疫治疗策略，通过T细胞受体特异性针对HBV表位，同时解决致病病毒和恶性肿瘤。显著的T细胞扩增和HBsAg的显著下降提供了直接的靶向参与证据。在这一经过多重治疗的队列中观察到能够诱导深度肿瘤反应和持续缓解的能力，标志着与传统治疗相比的重要进展。虽然细胞因子释放综合征是T细胞疗法的预期类别效应，但本研究中可管理的性质支持了在适当的支持措施下SCG101给药的可行性。
局限性包括样本量小和缺乏对照组，需要进一步的研究来验证更广泛人群和不同HLA类型的疗效和安全性。潜在的挑战包括抗原丢失变异体、肝脏免疫微环境的复杂性以及与现有疗法如抗病毒核苷（酸）类似物和检查点抑制剂的整合。关于T细胞持久性、耗竭和肿瘤微环境相互作用的机制研究对于优化治疗持久性至关重要。
结论
SCG101 TCR-T疗法在对标准治疗无效的晚期HBV相关HCC患者中显示出有希望的抗病毒和抗肿瘤活性。其安全性可控，血清HBsAg的显著下降和明显的肿瘤消退事件突显了其靶向机制。这些令人鼓舞的初步结果值得扩大临床开发，并支持SCG101作为一种潜在的新模式，可能改变HBV驱动的肝癌的治疗范式，满足高未满足需求的人群。
参考文献
吴X, 全D, 李W, Wisskirchen K, 吴W, 周Y, 刘YP, 万X, 王X, 张X, 杨L, 郑M, 张K, Protzer U, 杜S, 屈X. 一项研究者发起的干预试验中HBV特异性T细胞受体T细胞疗法（SCG101）在HBV相关肝细胞癌患者中的临床结果。Gut. 2025年8月22日:gutjnl-2025-335456. doi: 10.1136/gutjnl-2025-335456. Epub提前出版。PMID: 40803751。
欧洲肝脏研究协会. EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理。J Hepatol. 2018年7月;69(1):182-236. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.019。
Revill PA, Chisari FV, Block JM, 等. 乙肝治愈的全球科学战略。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019年12月;4(12):545-558. doi:10.1016/S2468-1253(19)30101-3。
