亮点
- 依维莫司与卡铂联合使用显著改善了晚期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的无进展生存期（PFS）。
- 联合治疗尽管比单独使用卡铂增加了血液学和非血液学毒性，但安全性仍可管理。
- 观察到了总生存期（OS）的获益，但未达到统计学意义。
- 探索性生物标志物分析未发现PI3K-AKT-mTOR通路突变与治疗反应之间的明确相关性。
研究背景和疾病负担
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的15-20%，其特征是缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2表达。这种亚型通常表现出侵袭性的临床行为，治疗选择有限，并且与其他乳腺癌亚型相比复发风险更高。在转移性环境中，不适合免疫治疗的TNBC患者通常接受序贯细胞毒性化疗药物和抗体药物偶联物（如适用）。然而，单药化疗的应答率仍然令人失望，强调了对更有效疗法的迫切需求，这些疗法可以改善生存结果同时保持耐受性。
依维莫司是一种口服mTOR抑制剂，基于临床前理论，即靶向PI3K-AKT-mTOR通路可能克服化疗耐药并增强细胞毒效性，已与卡铂（一种铂类化疗药物）联合使用进行了探索。早期临床数据表明这种组合可能是安全且有效的，为当前的随机2期研究提供了动力，以严格评估其在晚期TNBC中的疗效和安全性。
研究设计
这项多中心2期随机临床试验在2015年至2022年间招募了59名转移性三阴性乳腺癌患者，共涉及三个地点。允许患者最多接受过三种先前的系统治疗。患者按2:1的比例随机分配接受卡铂联合依维莫司或单独卡铂治疗。分层因素包括雌激素受体状态和研究中心。
给药方案包括每3周一次的卡铂，剂量由Calvert公式计算，目标曲线下面积（AUC）为4 mg·min/mL。依维莫司每天口服一次，每次5 mg。治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性、患者退出或死亡。影像学评估每9周进行一次。
主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间和安全性。探索性生物标志物分析集中在PI3K-AKT-mTOR信号通路上的改变，以调查其与治疗反应的相关性。
关键发现
该研究将38名患者随机分配到卡铂加依维莫司组，21名患者分配到单独卡铂组。中位年龄为62岁，约三分之二的患者至少接受过一次先前的系统治疗。
联合治疗显著延长了中位PFS（4.7个月 vs 4.2个月；风险比[HR] 0.48，P = .036），相当于进展或死亡风险降低52%。敏感性分析支持了这一发现的稳健性。
虽然联合治疗组的中位OS为17.6个月，而卡铂组为14.6个月，但这一差异未达到统计学意义。联合治疗组的客观缓解率（24% vs 10%）和临床获益率（63% vs 52%）更高，但这些差异未达到统计学意义。
值得注意的是，一名接受卡铂和依维莫司治疗的患者无进展生存期超过四年，暗示在部分患者中可能存在持久的获益。
聚焦于PI3K-AKT-mTOR通路突变状态的探索性生物标志物分析未发现对PFS的明确预测影响，表明在这种情况下，该通路的分子改变可能不足以分层应答者。
安全性概况
安全性分析显示，联合治疗组的血液学毒性发生率更高，包括血小板减少症（84% vs 33%）、贫血（76% vs 43%）、白细胞减少症（66% vs 38%）和中性粒细胞减少症（63% vs 33%）。虽然大多数细胞减少症为轻度或中度（1-2级），但3级或以上事件在添加依维莫司后更为频繁。
非血液学不良事件在联合治疗组中也更常见，包括恶心（61% vs 48%）、疲劳（50% vs 38%）、高血糖（40% vs 29%）、低蛋白血症（37% vs 19%）、水肿（37% vs 5%）和低钙血症（34% vs 5%）。
联合治疗组中有13%的患者发生了严重的治疗相关不良事件，而单独卡铂组为10%。因毒性停药的比例在联合治疗组中更高（18% vs 5%）。重要的是，联合治疗组中有两名患者因治疗相关原因死亡（一例肺炎和一例白血病），而单独卡铂组的两例死亡未归因于治疗。
专家评论
这项2期研究提供了初步但有力的证据，表明通过依维莫司靶向mTOR通路与卡铂联合使用可能改善转移性TNBC（一种历史上具有挑战性和异质性的疾病）的临床结局。PFS的统计学显著改善，加上数值上更高的OS和缓解率，表明可能具有累加或协同效应。
然而，适度的绝对获益和增加的毒性突显了谨慎选择患者和管理的重要性。这些发现强调了验证预测mTOR抑制反应的生物标志物的重要性，以优化治疗效果并最小化风险。
鉴于样本量较小和2期设计，这些结果具有假设生成的意义。需要更大规模、适当设计的3期试验来确认临床效用并将其确立为标准选项。整合转化研究以阐明反应异质性的分子机制将是至关重要的。
结论
依维莫司与卡铂的联合使用在晚期三阴性乳腺癌患者中显示出有希望的活性，并且无进展生存期有统计学显著改善。尽管安全性问题需要密切监测，但可管理的毒性概况和潜在的持久反应为进一步的临床开发提供了鼓励。未来的研究应集中于验证预测生物标志物和探索联合方案，以提高疗效并减少不良反应。这一策略有望解决转移性TNBC中对更有效系统治疗的未满足需求。
