亮点
- THEIA随机对照试验比较了静脉注射阿替普酶与口服阿司匹林在急性非动脉炎性中央视网膜动脉阻塞（CRAO）患者中，症状出现后4.5小时内的疗效。
- 尽管阿替普酶组视力改善率较高，但未观察到统计学上的显著差异，可能是因为样本量不足。
- 两种干预措施的安全性均可接受，未报告主要的症状性出血。
- 较低的恢复率突显了临床需求未满足的重要性，并强调了汇集患者层面数据以更明确地了解CRAO中溶栓疗法益处的重要性。
背景
中央视网膜动脉阻塞（CRAO）是一种类似于脑卒中的急性缺血事件，涉及视网膜动脉循环，导致突然、无痛性的单眼视力丧失。CRAO是一种威胁视力的紧急情况，自发恢复差，对生活质量有显著影响。其病理生理机制包括中央视网膜动脉的栓塞性或血栓性阻塞，导致视网膜缺血和快速神经元损伤。
目前CRAO的临床管理主要是支持性的，没有可靠的循证治疗方法可以改善视力结果。阿司匹林作为一种抗血小板药物，已被经验性用于降低卒中风险，但其对视网膜再灌注或视力恢复的直接疗效尚未得到证实。静脉溶栓治疗使用阿替普酶（一种重组组织型纤溶酶原激活剂），在早期给药时对缺血性卒中有效，由于其溶解血栓和视网膜再灌注的机制合理性，已成为一种有前景的方法。
在THEIA之前，支持CRAO溶栓治疗的证据主要来自回顾性分析、开放标签病例系列和荟萃分析，这些研究表明早期溶栓可能改善视力结果；然而，缺乏随机对照试验（RCTs），限制了得出明确结论的能力。
关键内容
CRAO治疗证据的时间发展
- 临床前和早期临床证据：动物研究表明视网膜缺血耐受时间仅为几小时，强调了快速再灌注的重要性。早期人类研究显示，动脉内和静脉内溶栓治疗有希望，但缺乏对照组和标准化。
- 开放标签和观察性研究（2010年代）：多项病例系列和荟萃分析报告称，在CRAO发病后4.5-6小时内静脉注射阿替普酶后，视力提高情况不一但令人鼓舞，引发了临床平衡。
- 指南立场：主要卒中指南（AHA/ASA, ESO）历史上对CRAO溶栓治疗的建议较为谨慎，通常为IIb级推荐，因为证据有限。
- THEIA试验（2025年）：首个双盲、随机、对照III期试验，直接比较了静脉注射阿替普酶（0.9 mg/kg）与口服阿司匹林（300 mg）在CRAO发病后4.5小时内的效果。该试验对患者和评估者实施了严格的盲法，并纳入了70名严重视力丧失（Snellen <20/400）的成人。
试验设计和患者群体
THEIA在16家法国设有卒中单元的医院进行，招募了疑似非动脉炎性CRAO且突然出现严重单眼视力丧失的成人。主要疗效结局是1个月时≥0.3 LogMAR视力提高。安全性评估集中在出血并发症上。
THEIA试验的结果
– 70名患者被随机分配到阿替普酶组或阿司匹林组。
– 中位治疗开始时间为症状出现后约232分钟。
– 1个月时，阿替普酶组66%的患者视力有所提高，而阿司匹林组为48%（未调整风险差异17.4%；95% CI -11.8至46.5；调整后OR 1.1；p=0.95），表明无统计学显著优势。
– 安全性：阿替普酶组发生1例无症状颅内出血；未报告与治疗相关的有症状颅内或颅外出血。严重不良事件发生率相当。
比较疗效和安全性见解
试验结果表明，虽然静脉注射阿替普酶可能在数值上显示出更高的视力改善率，但在样本量内这一差异不具有统计学意义，暗示可能存在样本量不足。安全性数据支持阿替普酶在该背景下相对可耐受，与缺血性卒中溶栓治疗的安全性特征一致。
荟萃分析和指南视角
– 在THEIA之前，荟萃分析显示结果异质性，存在方法学局限，包括选择偏倚和缺乏对照组。
– THEIA结果强调需要更大规模的合作试验和患者层面的荟萃分析，以稳健地评估CRAO中溶栓治疗的风险效益比。
专家评论
THEIA通过将严格的随机对照方法应用于高发病率的先前未充分研究的疾病，代表了一个里程碑式的贡献。其双盲和盲法设计减少了早期报告中常见的偏倚。
局限性包括作为III期试验的相对较小样本量以及快速诊断和在溶栓窗口内治疗CRAO的固有困难。试验未能显示统计学上的显著获益，并不排除阿替普酶的潜在临床效应，这从描述性优势趋势中可以看出。
从机制角度来看，阿替普酶的纤维蛋白溶解作用基于视网膜动脉阻塞的栓塞性或血栓性病理生理机制，是有道理的。观察到的整体较低恢复率强调了视网膜神经元的脆弱性和延迟再灌注可能导致的不可逆损害。
当前指南制定机构可能会在未来更新中考虑THEIA数据，但应结合局限性解读结果。在获得更明确的数据之前，临床决策应个体化，权衡紧迫性、溶栓禁忌症和患者偏好。
结论
THEIA试验提供了首个高质量的随机对照证据，比较了静脉注射阿替普酶和口服阿司匹林在急性CRAO患者中，症状出现后4.5小时内严重视力丧失的情况。虽然未能证明视力恢复的统计学显著差异，但它建立了安全先例，并突出了在这种急性眼科紧急情况下进行大规模临床试验的挑战。
临床要务仍然是：早期识别和治疗CRAO至关重要。需要进行更多的大规模RCTs和患者层面数据的汇总分析，以确定溶栓是否能可靠地改善视力功能并定义最佳治疗方案。在此之前，CRAO的管理仍是一个未满足的需求领域，也是活跃的研究兴趣点。
参考文献
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