亮点
本文介绍了ICARUS-BREAST01 II期试验的关键发现，该试验评估了Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd），一种抗体药物偶联物，在激素受体阳性、HER2阴性（HR+HER2-）转移性乳腺癌患者中的疗效。这些患者在接受CDK4/6抑制剂和化疗后病情进展。研究报告了显著的总体缓解率（ORR）为53.5%，且安全性可管理。探索性生物标志物分析表明，HER3分布和ESR1突变状态可能预测治疗反应。
研究背景及疾病负担
激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌占大多数乳腺癌病例，尽管取得了进展，但许多患者对一线内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂——当前的标准治疗方案——产生了耐药性。在这些治疗方案和化疗后进展的患者中，治疗选择有限且效果不佳，突显了对新型靶向治疗的迫切需求。
抗体药物偶联物（ADCs）已经改变了转移性乳腺癌的治疗范式，尤其是在HER2阳性的亚型中。然而，在HR+HER2-疾病中，这种进展相对较少，部分原因是缺乏可靠的预测生物标志物来指导ADC的使用。Patritumab Deruxtecan是一种针对HER3受体的有前景的ADC，HER3受体在乳腺癌中表达不一，并涉及耐药途径。
研究设计
ICARUS-BREAST01是一项开放标签、单臂II期临床试验，从2021年5月到2023年6月进行，共纳入99名HR+HER2-转移性乳腺癌患者。符合条件的患者之前在CDK4/6抑制剂和至少一种化疗方案后病情进展。
参与者每三周接受一次静脉注射Patritumab Deruxtecan，剂量为5.6 mg/kg。主要终点是根据RECIST标准评估的总体缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性，以及探索性生物标志物分析，重点关注肿瘤HER3表达和ESR1突变状态。
关键发现
该试验达到了其主要终点，ORR为53.5%（90%置信区间[44.8–62.1%]），表明在这一经过大量预处理的人群中具有显著的抗肿瘤活性。虽然总结中未详细说明中位无进展生存期数据，但其与HER3表达水平呈正相关，提示靶点的临床相关性。
安全性分析显示，不良事件谱与ADC类药物一致，可管理。常见的治疗相关不良事件包括疲劳（83%）、恶心（75%）、腹泻（53%）和脱发（40%）。大多数不良事件为轻至中度，严重毒性的报告较少，支持其良好的风险收益比。
探索性生物标志物研究表明，基线肿瘤样本显示，空间HER3分布和雌激素受体1（ESR1）突变的缺失可能与更高的ORR相关。此外，治疗期间活检样本表明，有效的Patritumab Deruxtecan活性可能与肿瘤内ADC分布和干扰素信号通路的激活有关，这可能是免疫介导反应的基础。
这些生物标志物发现是初步的，需要在更大规模的随机研究中进一步验证。
专家评论
Pistilli等人呈现的结果代表了HR+HER2-转移性乳腺癌患者在用尽现有治疗方法后的治疗选择的重大进展。观察到的ORR超过了这一难治性队列的历史预期结果，突显了HER3作为有希望的治疗靶点。此外，生物标志物的探索为这一亚组中ADC的个性化使用提供了急需的一步。
尽管数据令人鼓舞，但仍存在一些局限性，包括没有对照组的单臂设计、相对较小的样本量以及需要长期疗效和安全性的随访。此外，生物标志物关联的初步性质需要谨慎解读，待验证。
与其他获批用于乳腺癌的ADC（如HER2低表达肿瘤中的曲妥珠单抗Deruxtecan）的比较，对于理解Patritumab Deruxtecan的相对临床定位至关重要。进一步的III期试验对于确定生存获益和优化患者选择标准至关重要。
结论
Patritumab Deruxtecan在HR+HER2-晚期乳腺癌患者中，在CDK4/6抑制剂和化疗后进展的情况下，显示出有希望的临床活性和可管理的安全性。该研究强调了HER3靶向ADC疗法在填补这一人群治疗空白方面的潜力。探索性生物标志物分析为未来旨在优化患者选择和理解反应和耐药机制的研究开辟了途径。
这些令人鼓舞的结果需要更大规模的随机试验来确认疗效，并将Patritumab Deruxtecan整合到HR+HER2-转移性乳腺癌的治疗手段中。
参考文献
1. Pistilli, B., Mosele, F., Corcos, N. et al. Patritumab deruxtecan in HR+HER2− advanced breast cancer: a phase 2 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03885-3
