亮点
单等位基因改变半胱氨酸的NOTCH3（NOTCH3cys）变异导致CADASIL，这是一种特征明确的成人起病的小血管疾病，而双等位基因NOTCH3功能丧失（NOTCH3lof）变异则导致一种罕见的儿童期起病的小血管疾病。本研究阐明了单等位基因NOTCH3lof变异同样会导致一种独特的小血管疾病表型，其特点是白质高信号增加，但与对照组相比中风风险并未显著增加。心血管危险因素和衰老会恶化临床表现。值得注意的是，NOTCH3lof的血管病理学与CADASIL不同，尤其是在胶原沉积模式上。
研究背景和疾病负担
小血管疾病（SVD）是全球中风和认知障碍的主要原因。常染色体显性遗传脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）由单等位基因NOTCH3半胱氨酸改变突变引起，是一种以显著白质改变和频繁中风为特征的成人起病的遗传性SVD。相比之下，双等位基因NOTCH3功能丧失突变导致一种罕见的儿童期起病的SVD，临床病程更为严重。单等位基因NOTCH3功能丧失变异的临床意义仍存在争议，关于其外显率、血管病理学和中风风险的不确定性尚未解决。澄清这一关系对于患者的咨询、遗传检测结果的解读以及个性化管理策略至关重要。
研究设计
这项多中心观察研究整合了来自多个来源的遗传数据和临床表型，包括基因组聚合数据库（gnomAD）、英国生物银行、欧洲、亚洲和美国的六个临床中心以及全面的文献回顾。从gnomAD确定了单等位基因NOTCH3lof变异的等位基因频率。在英国生物银行中，102名NOTCH3lof携带者（中位年龄58岁，55%为女性）与NOTCH3cys携带者和匹配对照组进行了比较，评估了标准化白质高信号体积（nWMHv）、骨架化平均扩散率峰值宽度（PSMD）、腔隙计数和中风发生率。临床确诊的NOTCH3lof携带者（n=69）接受了神经影像学检查和临床中风评估，皮肤活检通过免疫组织化学和电子显微镜分析以检查血管壁病理学。
主要发现
遗传流行率：对gnomAD的分析识别出306个单等位基因NOTCH3lof变异，等位基因频率约为每1,000人0.6，表明这些变异在一般人群中相对罕见但并不极其罕见。
神经影像学相关性：NOTCH3lof携带者的nWMHv（Δ0.44 mm³，p < 0.001）和PSMD（Δ0.19 × 10⁻⁴，p = 0.017）显著增加，表明白质微观结构异常和小血管受累。这些指标与NOTCH3cys CADASIL病例在统计上相当，突出了白质改变方面的共同病理生理基础。
中风风险：与NOTCH3cys携带者表现出的中风风险增加不同，NOTCH3lof携带者相对于对照组并没有显示出显著增加的中风发生率。临床确诊的NOTCH3lof个体中风患病率为15%，通常与年龄增长和心血管危险因素的存在有关。
临床表型：在临床病例中，88%有白质高信号，38%有腔隙，尤其是那些有心血管合并症的患者。临床表现大多为亚临床，直到被危险因素和衰老加剧。
血管病理学：NOTCH3lof个体的皮肤活检显示血管壁中的胶原沉积显著增多，与NOTCH3cys病例（37% vs 10%；p = 0.016）和对照组（37% vs 5%；p < 0.001）相比。这表明与CADASIL中突出的颗粒血管改变不同的血管重塑模式。
专家评论
这项研究解决了重要的临床模糊问题，证实了单等位基因NOTCH3功能丧失突变，之前被认为是不确定的致病意义，与一种独特的小血管疾病表型相关。尽管神经影像学负担相当，但该组中风风险的缺乏与CADASIL形成对比，暗示不同的机制和临床轨迹。血管壁中显著的胶原沉积提示独特的病理生物学，可能适合靶向治疗策略。这些发现强调了临床表现的多因素性质，其中基因型与传统血管危险因素和衰老相互作用。临床医生应谨慎解读NOTCH3lof变异结果，避免确定性的预后预测，并专注于优化血管危险因素管理。
局限性包括观察性设计和相对有限的纵向数据，涉及临床进展或认知结局。进一步的研究可以阐明机制途径、长期预后和潜在干预措施。
结论
单等位基因NOTCH3功能丧失变异导致一种轻度且主要是亚临床的小血管疾病，其特点为白质异常和独特的血管胶原重塑。这种表型在病理学和中风风险方面与CADASIL有根本区别。识别这些变异需要仔细的临床评估和全面的血管危险因素管理，而不是激进的CADASIL样治疗。这种细致的理解增强了遗传咨询，并指导了个性化的监测策略，解决了遗传性小血管疾病诊断和护理中的一个重要未满足需求。
参考文献
van Asbeck JS, Gravesteijn G, Cerfontaine MN, et al. 小血管疾病表型与单等位基因NOTCH3功能丧失变异相关. 神经病学. 2025年9月23日;105(6):e214021. doi: 10.1212/WNL.0000000000214021.
更广泛背景下的其他参考文献：
– Chabriat H, Joutel A, Dichgans M, et al. CADASIL. 兰克神经病学. 2009;8(7):643-653.
– Markus HS. 脑小血管疾病的发病机制和临床特征. 兰克神经病学. 2017年3月;16(7):934-947.
