亮点
1. VO2T12.5%，即运动后氧气摄取量减少12.5%所需的时间，是一种新的、易于推导的心脏功能指标。
2. VO2T12.5%延长与不良血流动力学相关，并预测心力衰竭住院和死亡风险增加，尤其是在劳力性呼吸困难的患者中。
3. 在梗阻性肥厚型心肌病（HCM）中，aficamten治疗显著改善了VO2T12.5%，与心脏生物标志物和流出道梯度的降低一致。
4. VO2T12.5%显示出作为敏感、心脏特异性和预后相关的终点在临床实践和试验中心肺运动测试（CPET）中的潜力。
研究背景和疾病负担
运动后氧气摄取恢复（VO2Rec）动力学提供了对运动后心肺和代谢整合的见解。VO2Rec延长见于晚期心力衰竭，反映了心脏储备受损。然而，缺乏实用、标准化的VO2Rec指标，这些指标具有心脏特异性并在不同患者群体中经过预后验证。
劳力性呼吸困难是结构性和功能性心脏病的常见且令人痛苦的症状，包括心力衰竭和肥厚型心肌病（HCM）。梗阻性HCM以动态左心室流出道（LVOT）梗阻为特征，导致充盈压升高、缺血和神经内分泌激活，进而引起运动不耐受和病态。针对心脏特定机制的新疗法，如aficamten——一种选择性心脏肌球蛋白抑制剂，可减少LVOT梗阻——已显示出改善症状和心脏功能的前景。
然而，能够检测心脏功能变化并预测临床结果的敏感、非侵入性生物标志物仍然是未满足的需求。使用标准化阈值（如VO2T12.5%）测量VO2Rec动力学提供了一种潜在的简单、生理相关的方法来评估运动恢复，这可能反映心脏病理生理并预测预后。
研究设计
该研究包括两个队列：
- MGH-ExS队列：一个有劳力性呼吸困难（n=814，平均年龄58±16岁，58%女性）的转诊人群，进行了结合血流动力学监测的心肺运动测试（CPET），以表征VO2Rec与心脏功能和临床结果（心力衰竭住院和死亡）的关系。
- SEQUOIA-HCM试验子研究：一项关键的III期随机对照试验，涉及263名有症状的梗阻性HCM患者（平均年龄59.1±2.9岁，41%女性），随机分配至aficamten组或安慰剂组，持续24周。连续CPET评估纵向变化，并将其与心脏生物标志物和超声心动图参数相关联。
VO2Rec始终使用从峰值运动VO2下降>0%、12.5%（VO2T12.5%）、25%和50%所需的时间进行测量。主要结局包括与侵入性血流动力学、生物标志物变化和临床事件率的关系。
主要发现
MGH-ExS队列：
VO2T12.5%延长（≥35秒）的参与者在运动时肺毛细血管楔压（PCWP）相对于心脏输出斜率显著升高（p<0.0001），表明压力下的心脏功能受损。外周氧提取无显著差异（p=0.11），强调影响VO2恢复的是心脏特异性而非外周因素。
每增加15秒的VO2T12.5%与心力衰竭住院或全因死亡的风险增加54%相关（危险比1.54，95% CI 1.35–1.76；p<0.001）。这种强大的预后关联突显了VO2T12.5%作为临床上有意义的生物标志物的潜力。
SEQUOIA-HCM试验子研究：
基线时，参与者的VO2T12.5%平均为45±20秒。24周后，aficamten治疗组的VO2T12.5%显著缩短约8秒（95% CI, -12至-5秒，p<0.001）。
接受aficamten治疗的参与者实现临床意义的VO2T12.5%改善（≥15秒）的可能性是安慰剂组的3.7倍（比值比3.7；95% CI, 1.9–6.9），需要治疗的人数（NNT）为4.8，表明治疗效果显著。
VO2T12.5%的改善与NT-proBNP、高敏心脏肌钙蛋白I和LVOT梯度的降低显著相关（均p<0.005），强化了VO2恢复动力学与特定心脏功能和损伤标志物之间的联系。
专家评论
Campain及其同事的工作通过展示VO2T12.5%这一易于测量的运动后恢复指标，推进了心肺运动测试（CPET），该指标密切反映心脏血流动力学、神经激素状态和结果。这一指标可以通过提供与心脏功能相关的动态恢复数据，补充传统的CPET变量，后者通常主要关注峰值VO2。
VO2T12.5%与升高的PCWP和预后能力的强关联表明，它反映了恢复期间表现的左心充盈压和心室功能障碍。外周氧提取无显著变化进一步证实了延迟VO2恢复的主要贡献者是中央心脏机制。
SEQUOIA-HCM试验子研究展示了VO2T12.5%对靶向心脏治疗的响应性，说明其作为监测治疗效果的生物标志物的实用性。其与标准生物标志物（NT-proBNP、肌钙蛋白）和血流动力学改善的相关性强调了其生物学合理性。
局限性包括患者队列的选择性，可能无法反映所有心力衰竭表型。未来的工作需要标准化VO2T12.5%的测量协议，并验证其在更广泛的心血管人群中和各种环境中的适用性。
结论
VO2T12.5%作为一种简单、生理相关且心脏特异性的运动恢复生物标志物，能够预测劳力性呼吸困难和心力衰竭风险患者的临床结果。重要的是，它可以通过特定疾病的治疗（如梗阻性HCM中的aficamten）进行调整，反映心脏功能和生物标志物谱的改善。
将VO2T12.5%纳入常规CPET协议可以增强一系列心脏疾病的机能和预后评估，并作为心脏治疗临床试验中的敏感终点。未来的研究应集中在广泛的验证、标准化和与多模态评估的整合上，以优化个体化患者护理和临床试验设计。
参考文献
- Campain J, Griskowitz C, Newlands C, 等. Characterization and Application of Novel Exercise Recovery Patterns That Reflect Cardiac Performance: A Substudy of the SEQUOIA-HCM Trial. Circulation. 2025 Sep 5. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.073585. PMID: 40910168.
- Kitzman DW, Brubaker PH. Cardiopulmonary exercise testing in heart failure: the importance of recovery kinetics. J Card Fail. 2009;15(8):675-677.
- Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, 等. Aficamten, a novel cardiac myosin inhibitor, for obstructive hypertrophic cardiomyopathy: a phase 3 randomized trial. N Engl J Med. 2023;389(1):27-39.
