引言
炎症衰老——一种与衰老相关的慢性低度炎症——越来越被认为是阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）等年龄相关疾病的关键驱动因素。通常，这种无菌炎症通过涉及内源性核酸物种和炎症小体激活的机制产生，炎症小体是先天免疫的核心多蛋白复合物。最近，核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs），作为针对HIV和乙型肝炎病毒（HBV）的成熟抗病毒药物，因其调节炎症衰老的潜力而受到关注。本文对支持重新定位NRTIs作为治疗药物以对抗炎症衰老并减少主要年龄相关疾病的发生或进展的新兴流行病学和机制证据进行了批判性综述。
背景：临床背景和疾病负担
包括AD和T2DM在内的年龄相关疾病在全球范围内代表了重大且日益增长的公共卫生挑战。炎症是这些条件中的关键致病因素，导致组织损伤和代谢失调。随着年龄的增长，长期暴露于内源性逆转录元件，包括长散布核元件（LINEs）、短散布核元件（SINEs）和人类内源性逆转录病毒（HERVs），通过核酸感应通路和炎症小体激活促进无菌炎症。当前的抗炎治疗在这些条件下的疗效有限，通常针对下游通路。因此，能够调节炎症衰老基本驱动因素的新上游干预措施非常必要。
研究设计和证据来源
所审查的证据主要来自流行病学队列研究，分析接受NRTIs治疗的人群与接受其他抗逆转录病毒类药物的人群相比，年龄相关疾病的发病率。同时，还包括探讨NRTIs对内源性逆转录元件活性和炎症小体作用的机制研究。尽管专门重新定位NRTIs用于与衰老相关的炎症的随机对照试验仍然很少，但观察数据结合临床前机制见解为进一步的临床研究提供了有力的理由。
主要发现
NRTIs的抗炎作用
NRTIs不仅抑制病毒病原体中的逆转录酶，还抑制与内源性逆转录元件相关的逆转录酶活性。通过阻止RNA:DNA杂交体和其他免疫刺激性核酸物种的形成，NRTIs减轻了如NLRP3炎症小体等先天免疫传感器的激活。这导致促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的分泌减少，这些细胞因子在衰老过程中观察到的组织炎症和系统性免疫激活中起重要作用。
将NRTIs与降低年龄相关疾病发生率联系起来的流行病学证据
最近的大规模流行病学分析表明，在长期接受NRTI治疗的HIV或HBV患者中，阿尔茨海默病和2型糖尿病的发病率显著较低。在使用其他抗逆转录病毒药物类别的患者中未观察到这种效应，这表明逆转录酶抑制具有独特的保护作用。这些观察结果与临床前数据一致，表明内源性逆转录元件活性有助于驱动神经退行性和代谢功能障碍的病理炎症。
安全性和线粒体毒性考虑
关于NRTIs的一个历史性问题是线粒体毒性，导致不良反应限制了早期药物的临床使用。然而，现代NRTIs具有改进的安全性，线粒体毒性显著降低。这一有利的安全性演变支持了重新定位这些药物用于慢性年龄相关疾病的兴趣，特别是考虑到此类适应症预期的低至中等剂量要求。
专家评论和机制见解
内源性逆转录元件逆转录的抑制为NRTIs可能减弱炎症衰老提供了新的生物学机制，区别于其抗病毒作用。通过防止激活炎症小体和其他核酸传感器的核酸配体的生成，NRTIs在接近触发水平处干扰无菌炎症。这种干预可能随后延缓或减少神经退行性和代谢性年龄相关疾病的发展。
虽然很有前景，但目前的证据主要是关联性和机制性的。前瞻性、随机临床试验对于确认NRTIs在非感染性衰老背景下的保护作用以及阐明平衡有效性和安全性的最佳化合物和剂量方案至关重要。此外，开发新型NRTI类似物以最小化副作用同时最大化抗炎症衰老特性是一个有吸引力的研究方向。
结论
核苷逆转录酶抑制剂代表了一种创新且潜在的变革性治疗方法，旨在减轻炎症衰老及其对阿尔茨海默病和2型糖尿病等年龄相关疾病的贡献。流行病学数据显示，长期使用NRTIs与这些疾病的发生率降低有关，并得到了其抑制内源性逆转录元件活性和炎症小体激活的机制见解的支持。尽管第一代NRTIs的安全性问题与线粒体毒性相关，但新一代药物使得这一类别在老年人群中重新定位成为可能。未来需要进行临床试验和药物开发工作，以充分利用NRTIs的抗炎症衰老潜力，并解决由年龄相关慢性疾病带来的未满足医疗需求。
资金和临床试验
目前文献中未报告有关NRTIs重新定位用于炎症衰老的具体资金或临床试验注册。然而，新兴的兴趣呼吁协调研究计划，以严格评估其在与衰老相关疾病预防中的临床益处。
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