引言
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染随着有效的抗逆转录病毒治疗（ART）的出现，已从致命性疾病转变为慢性病。尽管生存率有所提高，但HIV感染者（PLWH）表现出更高的与年龄相关并发症的风险，这表明存在加速的生物学衰老。在提出的机制中，表观遗传衰老——一种通过与实际年龄相关的DNA甲基化变化可测量的过程——作为生物年龄进展的有前景的生物标志物已经崭露头角。本文批判性地回顾了最近的系统评价证据，探讨HIV感染是否与HIV未感染个体相比存在加速的表观遗传衰老。
背景和临床意义
HIV的负担在全球范围内继续存在，有数百万人受到影响并接受终身ART管理。长期并发症如心血管疾病、神经认知障碍和非艾滋病癌症在PLWH中不成比例地普遍，超出了传统风险因素的影响。表观遗传时钟，包括第一代（例如，Horvath时钟）和更复杂的第二代时钟（例如，GrimAge，PhenoAge），提供了基于DNA甲基化的生物年龄加速估计。证明HIV中的加速表观遗传衰老可以为这一人群中的早衰提供机制见解，并确定干预目标。
研究设计概述
Bożejko等（2025年）引用的系统评价包括25项研究，定量比较了PLWH和HIV阴性对照之间的表观遗传年龄指标。研究对象包括ART初治和经治个体。研究采用了不同的DNA甲基化评估和表观遗传时钟计算方法。混杂因素调整各不相同，一些研究控制了共病状况（如糖尿病、共感染肝炎）、生活方式变量和BMI，而其他研究缺乏此类控制。该评价包括横断面和纵向设计，涵盖小到中等规模的样本量。
关键发现
绝大多数（22/25）的研究报告称，与未感染对照组相比，PLWH的表观遗传衰老显著加速。这种加速的表观遗传年龄无论ART状态如何都存在，表明HIV感染本身具有持续影响。通常被认为对发病率和死亡率更具预测性的第二代时钟，在这一队列中通常表现出更大的敏感性。
值得注意的是，调整了BMI、共感染（HBV、HCV）和生活方式因素（吸烟、酒精使用）等混杂因素的研究仍发现表观遗传衰老加速，支持了这一关联的稳健性。然而，研究设计、样本特征和表观遗传时钟模型的异质性导致了效应大小的差异和某些不一致。
一个关键的局限性是研究队列规模较小，可能限制统计功效和普遍性。此外，大多数分析集中在血液来源的DNA甲基化谱型上，可能忽略了组织特异性衰老动态。很少有研究探讨特定ART方案的差异影响或HIV诊断和治疗启动时间对表观遗传衰老表型的影响。
专家评论和生物学机制
观察到的PLWH中的加速表观遗传衰老可能源于慢性免疫激活、系统性炎症和持续的病毒库效应，尽管ART介导的病毒抑制。HIV相关的氧化应激和线粒体功能障碍也可能导致表观遗传失调。
像GrimAge这样的第二代表观遗传时钟结合了吸烟和炎症蛋白的替代标记，反映了直接与HIV发病机制和共病风险相关的生物学过程。因此，这些时钟可能更好地捕捉HIV对生物衰老机制的累积伤害。
由于混杂因素的调整不一致和样本量较小，这些局限性需要谨慎解释。未来的研究需要整合多组织采样和纵向随访，以澄清因果关系和轨迹。此外，剖析特定抗逆转录病毒药物类别和HIV诊断年龄的影响可以为精准医疗方法提供信息。
结论和未来方向
系统评价牢固地确立了HIV感染与加速表观遗传衰老的关联，突显了表观遗传时钟作为HIV临床管理中生物标志物的潜力。这种年龄加速可能增加了PLWH对与年龄相关疾病的易感性。
为了有效转化这些发现，未来的研究应优先考虑更大、特征明确的队列，全面调整混杂因素，并探索ART方案的效果。将表观遗传数据与临床结果相结合，可以识别干预目标，以减轻HIV中的生物衰老。
最终，理解和解决HIV中的加速表观遗传衰老可能改善这一人群的长期健康寿命和生活质量。
